Luukudos ja immuunijärjestelmä (C. Cardemil 2014).

LÄHDE:  Väitöskirja Carina Cardemil:  Effects of antiresorptive agents on inflammation and bone regeneration in different osseus sites- experimental and clinical studies.  University of Gothenburg. ISBN 978-91-628-9108-4.

• Kappale 1.1.4. suomennosta:   Bone metabolism . Bone and the immune system  sivut 6-7 .

 Luun aineenvaihdunta.
 Luu  muovautuu jatkuvasti ja silloin salliutuu luun kasvaminen, luun paraneminen ja kalsiumin sekä fosfaatin homeostaasin ylläpitäminen. "The Bone remodelling"- tätä luun uudelleen muovatumisprosessia ylläpitävät elävät solut osteoklastit ja osteoblastit. Näiden kahden solutyypin välistä funktionaalista kytkentää  säätelevät  paikalliset ja systeemiset tekijät-  ja epätasapaino luun homeostaasissa voi johtaa patologisiin tiloihin, joita ovat osteopenia, osteoporosis, osteopetrosis- riippuen siitä minkä solutyypin aktiivisuus  suosiutuu.


Luu ja immuunijärjestelmä ( BONE and The IMMUNE SYSTEM)

Osteoimmunologia- termiä alkoivat käyttää vuonna 2000 Arron ja Choi kuvatessaan  tieteellisen tutkimuksen sitä kentää, joka tutkii luun ja immuunijärjestelmän välisiä vuorovaikutuksia.
Normaalin luun kehityksen aikana   ja tulehdustiloissa    suorittavat  hematopoieettiset ja immuunisolut  luun säätelyä tuottamalla paikallisia tai veressä kiertäviä  sytokiinejä.

RANKL on reseptoriaktivaattori   NF-kB- ligandille.
(  Receptor Activator of Nuclear Factor kB Ligand).
RANKL kuuluu TNF- perheeseen ( Tumour Necrosis Factor) ja sillä on kriittinen osa osteoklastiprogeniittorisolun erilaistumisessa täysin aktiiviksi monitumaiseksi osteoklasti-soluksi.

M-CSF, Makrofagien kolonioita stimuloiva tekijä ( Macrophage Colony Stimulating Factor)  vaikuttaa myös osaltaan  hematopoieettisiin kantasoluihin, jotka sitten  alkavat  erilaistua makrofageiksi    ja osteoklasteiksi (luunsyöjäsoluiksi).

RANKL  ilmenee osteoblasteissa ja luuytimen stroomasoluissa (BMSC, Bone Marrow Stromal Cells)  sekä myös T-imusoluissa ja B-imusoluissa.  RANK on  reseptori  tälle  Ligandille, RANKL.
 RANK sijaitsee aktivoituneen osteoklastin pinnalla. Kun RANKL sitoutuu osteoklastin pinnalla olevaan  RANK-reseptoriin,  edistyy  osteoklastin erilaistuminen, proliferoituminen, aktivaatio ja elossapysyminen- mistä loogisesti seuraa tehostunut luun resorboituminen.

Osteoprotegeriini (OPG) on  luonnollinen RANKL antagonisti, vastavaikuttaja.  Se pystyy estämään tehokkaasti  osteoklastogeneesiä  ja  luun resorboitumista, koska se toimii   houkuttimena RANKL- molekyylille ( decoy reseptorina)  ja täten  blokeeraa  RANKL/RANK- vuorovaikutuksen.

 RUNX2  on transkriptiotekijä ( Runt-Related Trnacription Factor 2) , joka on välttämätön osteoblastien  erilaistumiselle, mutta on  voitu myös osoittaa että RUNX2 edistää myöskin osteoklastien erilaistumista saamalla aikaan  enemmän  RANKL- proteiiniä ja    osteoprotegeriinin (OPG) estymistä.

Luun tulehduksellisissa tiloisssa  indusoituu melkoinen  joukko sytokiinejä, jotka säätelevät luusoluja: 
 TNF- alfa ( Tumor Necrosis Factor- alfa)  niiden joukossa stimuloi  osteoklastien muodostumista ja luun resorptiota kehossa.

IL-1, interleukiini-1,  on vahva  luuresorption stimulaattori ja se vaikuttaa osteoklasteihin  lisääntyneen  RANKL-tuotannon ja - aktiivisuuden välityksellä.

IL-6, interleukiini-6 tuottuu osteoblasteista ja luuytimen kantasoluista  ja  se säätelee kypsien osteoklastien kehitystä ja stimuloi myös  RANKL ja OPG tuotantoja.

T-solut ja makrofagit osallistuvat myös osteoimmunologiaan tuottamalla klooneja stimuloivia tekijöitä ( CSF, Colony Stimulating Factors) , kemokiinejä ( Chemokines) ja runsaasti interleukiinejä (IL)

Luusolun kuolema
Kun luusolu kuolee, se käy läpi ohjelmoidun solukuoleman ( apoptosis,  programmed cell death)  ja siinä soluorganellit  hajoittuvat  organisoidusti .  Tämä prosessi on  yleistä useissa regeneroituvissa kudoksissa ja samat kasvutekijät (GF) ja sytokiinit, jotka stimuloivat osteoklastin ja osteoblastin kehitystä, voivat myös vaikuttaa niiden apoptoosin.

Osteoprotegeriini (OPG), joka on anti-osteoclastogeeninen ominaisuudeltaan,  toimii myös  sytotoksisen TRAIL-proteiinin  reseptorina ja kun OPG sitoutuu TRAIL-proteiiniin, se estää TRAIL- välitteisen  apoptoosin imusoluissa ja  säätelee myös antigeenin (ag)  esittämistä ja T-solun aktivoitumista.
 TRALL ( TNF-related  apoptosis-inducing ligand) on sytotoksinen ligandi

Apoptoosin aktivoi kaksi signaalitietä:

(1)  Sisäsyntyinen tie, intrinsic pathway, aktivoituu tuumorisupressorigeenin p53 vaikutuksesta vasteena  DNA-vaurioon. tai  vakavaan solustressiin ( Esim. säteilyt,  vapaat radikaalit).
(2)  Ulkosyntyinen tie ( extrinsic pathway) aktivoituu proapoptoottisilla ligandeilla, jotka sitoutuvat reseptoreihin solukalvolla.
Molemmissa  apoptoosin aktivaatioteissä  aktivoituu kaspaaseja ( caspases), jotka ovat  solunsisäisiä valkuaisaineita hajoittavia proteaaseja, mikä johtaa solun apoptoosiin.
Näiden  kahden apoptoottisen  tien  kesken lienee   myös  vuorovaikutusta.

LÄHDE:  Cardemil C. Bone and the immunesystem.
 In:  Effects of antiresorptive agents to inflammation and bone regeneration in different osseous sites- experimental and clinical studies. Pages 6-7.  2014
Päivitys 20.1. 2017 

(Alla oleva kuva internetistä   esittää glukokortikoidin ylimäärän vaikutuksen  luusolujen  apoptoosiin).