Bisfosfonater och osteonekros i käken
den 4 november 2005
Det har de senaste åren i litteraturen rapporterats ett antal fall med
osteonekros i käken i samband med behandling med bisfosfonater, främst
med zoledronat och pamidronat. En majoritet av dem som har
diagnostiserats med denna åkomma har varit patienter med maligna
sjukdomar som har fått strålbehandling och/eller annan immunosuppressiv
behandling. Uppkomsten har satts i samband med tandingrepp såsom
tandextraktion och flera av patienterna har visat tecken på lokal
infektion.
Behandlingsområden
Nästan alla rapporter har rört sig om intravenös bisfosfonatbehandling, men det finns också några rapporter med peroral långtidsbehandling, främst med alendronat. Intravenös behandling med bisfosfonater används hos patienter med maligna sjukdomar som myelom och bröstcancer för att behandla hyperkalcemi och förebygga patologiska frakturer samt vid Pagets sjukdom. Zoledronat är den mest potenta av bisfosfonaterna. De perorala medlen är godkända vid Pagets sjukdom samt för förebyggande av postmenopausal osteoporos och kortikosteroidinducerad osteoporos.Incidens, etiologi och patogenes
Förekomsten av osteonekros i käken i befolkningen är okänd. Det största antal fallrapporter om bisfosfonater och osteonekros rör behandling med zoledronat där det finns drygt 1000 fall rapporterat. Etiologi och patogenes är heller inte klarlagt. Det är sedan tidigare känt att strålbehandling, trauma, vissa kemikalier och infektioner kan utlösa osteonekros i käken. Malignitet, hög ålder, sänkt immunförsvar och dålig tandstatus ökar risken att drabbas. Bisfosfonater tas upp i benvävnaden och har en hämmande effekt på osteoclaster. Benresorption och -modulering påverkas, vilket kan leda till ändrad benkvalitet. Bisfosfonater påverkar också cytokinnivåer, endotelcell funktion och angiogenesen. Ändrad benkvalitet samt effekter på inflammation och kärl kan vara möjliga förklaringar till uppkomsten av osteonekros i käken vid bisfosfonatbehandling, men något kausalt samband mellan bisfonatbehandling och osteonekros i käken har ännu inte påvisats.För en stor majoritet av de i litteraturen rapporterade fallen lokaliserades osteonekrosen till mandibeln vilket möjligen kan förklaras av att blodförsörjningen till denna del av käken är mer sårbar eftersom den sker genom endartärer. I motsättning till övriga delar av skelettet exponeras käkbenen direkt för den yttre miljön genom fickor i tandköttet. För många av de rapporterade fallen började besvären oftast i samband med tandextraktion och visade sig som smärtande, infekterade ulcerationer i tandköttet. Under ulcerationerna var käkbenet blottlagt och gul-vit missfärgat.
Det har beskrivits att benytan i ett senare skede kan bli oregelbunden som tecken på frakturer i den nekrotiska delen av käkbenet.
Behandling och prevention
Någon effektiv behandling av osteonekros i käkbenet finns inte, men antibiotika samt kirurgisk excision av nekrotiska områden om utebliven effekt av antibiotika är det som rekommenderas. Utsättande av bisfosfonatbehandlingen har inte visats påverka förloppet. Eftersom effektiv behandling saknas är förebyggande åtgärder desto viktigare. En tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med bisfosfonater påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer. Under behandling med bisfosfonater bör invasiva tandingrepp undvikas.Rekommendationer
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA genomförde i maj 2005 en undersökning för att kartlägga rapporterade fall i Europa med bisfosfonater och osteonekros. Den största andelen rapporterade fall var med zoledronat och pamidronat, men det fanns också några rapporter med alendronat och ibandronat.Med anledning av rapporterna om osteonekros i käken har de europeiska läkemedelsmyndigheterna beslutat om ändringar i produktresuméerna för produkter som innehåller zoledronat och pamidronat (Tabell I). Det pågår för närvarande en genomgång av samtliga bisfosfonater som är godkända i Europa. Utredningen kommer att användas som underlag för beslut om nödvändigheten av ytterligare säkerhetsåtgärder.
Konklusion
Intravenös behandling med bisfosfonater ingår i standardbehandlingen av patienter med maligna sjukdomar med bendestruktion. Genom att minska skelettsmärta och risk för patologiska frakturer kan dessa patienters livskvalitet förbättras avsevärt. Samtidigt har de patienter som har diagnostiserats med osteonekros i käken upplevt en kraftigt försämrad livskvalitet speciellt med anledning av att det i dagsläget inte finns någon effektiv behandling för denna åkomma. Bisfosfonater har använts i mer än 30 år och ett mycket stort antal patienter har behandlats. Den kliniska effekten är väldokumenterad och antalet fall med osteonekros och bisfosfonatbehandling som har rapporterats är relativt få. Lidandet för de som drabbas av osteonekros i käken är dock stort och det är därför viktigt att för varje enskild patient bedöma nytta mot risk vid behandlingen och om möjligt avstå från invasiva tandingrepp under pågående behandling med bifosfonater.Referenser
Bagan JV, Murillo J, Jimenez Y, et al. Avascular jaw osteonecrosis in association with cancer chemotherapy: series of 10 cases. J Oral Pathol Med 2005;34(2):120–3. ReviewMigliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer 2005;104(1):83–93.
Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, et al. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62(5):527–34.
Hellstein JW, Marek CL. Bisphosphonate osteochemonecrosis (bis-phossy jaw): is this phossy jaw of the 21st century? J Oral Maxillofac Surg 2005;63(5):682–9. Review.
