(3) Antiresorptiiviset lääkkeet Bifosfonaatit (C. Cardemil , 2014) - ja kehon PPi

 Antiresorptiiviset aineet käsittävät:
bifosfonaatit , biphosphonates
strontium ranelaatin , strontium ranelate
kalsiumin, calcium
D-vitamiinin,  vitamin D
hormoniterapian, hormone therapy
selektiiviset estrogeenireseptorimodulaattorit, selective estrogen receptor modulators (SERMs)
kalkitoniinin, calcitonin
denosumab
odanacatib
saracatinib  valmisteet 

Mitä ovat BIFOSFONAATIT?

Bifosfonaatit ovat  voimakkaasti antiresorptiivisia aineita, joita käytetään rutiinisti  primääriterapiana erilaisissa luustotiloissa, joita ovat osteoporosis, Pagetin tauti, multippeli myeloma, luumetastaasit kiinteistä tuumoreista kuten rintasyövästä, prostatasyövästä, keuhkosyövästä ja munuaissyövästä,
sekä maligniteettiin liittyvässä hyperkalsemiassa.
Alendronaatti ( alendronate)   on näyttänyt vähentävän osteopeniassa naisilla  selkärankamurtuman riskiä 44%:lla.
Zoledronihappo (zoledronic acid)  vähensin nikamamurtumien riskiä 70 % kolmen vuoden jaksossa.
Zoledronihapon käyttö on vähentänyt lonkkamurtumiin liittyvää mortaliteettiriskiä 28%:lla.
Syövän hoidossa bifosfonaatit lievittävät tehokkaasti luukipuja, vähentävät luustokomplikaatioita ja hyperkalsemian insidenssiä.

LÄHDE;
 Carina Cardemil: Effects of antiresorptive agents on inflammation and bone regeneration in different osseous sites- experimental and clinical studies. GU (2014):
Sivulta 20: kappaleesta 1.4. Antiresorptive agents. kappale 1.4.1. Biphosphonates.


Linkki netistä
http://www.ema.europa.eu/docs/fi_FI/document_library/Referrals_document/Bisphosphonates_31/WC500117115.pdf
Kuva:  Bifosfonaatin perushahmo muistuttaa kehon omassa  aineenvaihdunnassa tärkeän  pyrofosfaatin (PPi)  mallia. PPi on endogeeninen säätelijä luun turn over- tapahtumassa.Bifosfonaatit ovat hydrolysoitumattomia, kemiallisesti stabiileja synteettisiä analogeja  tuolle inorgaaniselle pyrofosfaatille (PPi) , jota kehossa esiintyy. Pyrofosfaateilla  (PPi) on vahvaa affiniteettia kalsiumfosfaattiin  ja ne kuuluvat   polyfosfaattiryhmän yhdisteisiin, joita teollisuudessakin käytetään usein,  koska niillä on kykyä estää kalsiumkarbonaatin saostumista.. Pyrofosfaatteja (PPi)  on kehonesteissä ja ne estävät ektooppista kalkkiutumista säätelemällä mineraalien  saostumista ja liukenemista ja entsyymit pystyvät hydrolysoimaan niitä. Bifosfonaatteja kehiteltiin lääketieteelliseen käyttöön  1960-luvulla ja niiten rakenteet olivat P-C-P, mikä erotti ne kehon omasta pyrofosfaatista PPi, jolla on happiatomi (O)  kun taas bifosfonaateilla on hiiliatomi (C).  Tuo bifosfonaatille tyypillinen rakenne P-C-P omaa vahvan affiniteetin luuhun ja vaihtelemalla sivuketjujen rakennetta,  voidaan hankkia bifosfonaateille erilaisia kemiallisia ja biologisia ominaisuuksia.  Bifosfonaateja on kqaksi ryhmää, varhaiset rakenteet ja  uudemmat nykyisin kliinisessä käytössä olevat rakenteet.


KUVA:  Bifosfonaatteja on kaksi ryhmää  perusrakenne: on  P-C-P, siis pyrofosfaatin (PPi)  hapen (-O-) sijasta on hiili. (-C-) ja  R1, R2 sivuketjut. 

(Cardemilin kirjsta) :
" Bifosfonaateissa  keskusatomissa OH-ryhmä lisää sitoutumista hydroxyapatiittiin  ja N tai NH2- ryhmä lisää potenssia 10 - 10 000 kertaiseksi  verrattuna vanhempiin valmisteisiin  kuten  etidronaattiin
Pyrofosfaatteihin verrattuna bifosfonaatit ovat resistenttejä hydrolyysille ja niillä on vahva affiniteetti kalsiumiin ja metallijoneihin. Ne sitoutuvat vahvasti kalsiumfosfaattiin ja estävät kidemuodostusta, aggrekoitumista ja liukenemista. Vain alle 1 - 2,5% suun kautta annetusta bifosfonaatista imeytyy suolistosta ja siitä puolet eli  50% ottaa luusto sitoen  sen vahvasti hydroxyapatiittiin, kun taas loput bifosfonaatista  eliminoituu plasmasta erittymällä munuaisen kautta. . Zoledronihaposta tiedetään, että  laskimoon annetusta määrästä  39- 46% vapautuu virtsaan 24 tuntia   annoksen saamisesta , mikä viittaa siihen, että  luu on ottanut suurimman osan lääkkeestä. Koska luun  vaihtuvuus (turn over) hidastuu bifosfonaattiterapian aikana niin bifosfonaatteja alkaa asettua  luustoon.  Lääkkeen puoliintumisajaksi arvellaan useita vuosia ja joillekin bifosfonaateille voi puoliintumisaika olla yli kymmenen vuotta".

• Ei typpeä sisältävät bifosfonaatit BP omaavat anti-inflammatorista vaikutusta ja vähentävät IL-1beeta, IL-6, TNF-alfa ja NO tuotantoa.
• Varhaiset bifosfonaatit:
• Etidronate
• Clodronate

• Typpeä tai aminoryhmää  sisältävät bifosfonaatit: N-BP omaavat proinflammatorisia vaikutuksia tehostamalla IL-1beeta, TNFalfa ja IL-6 vapautumista.  
• Nykyisin köäytössä olevat bifosfonaatit: 
• Antiresorptiivinen aine Zoledronic acid, Zolendronate, 
• Pamidronate
• Alendronate
• Risedronate

Luun turnover prosessissa bifosfonaatit siis  asettuvat luustoon.  ja pysyvät siinä vuosia, jopa kymmenen vuotta. Tämän takia on tärkeää  tutkia, onko niistä haittavaikutuksia luulle.