Typpeä sisältävät bifosfonaatit estävät farnesylpyrofosfaattisyntaasia mevalonihappotiessä

Clin Oral Investig. 2014 Sep 27. [Epub ahead of print]

Bisphosphonates inhibit cell functions of HUVECs, fibroblasts and osteogenic cells via inhibition of protein geranylgeranylation.

Hagelauer N¹, Ziebart T, Pabst AM, Walter C.

Author information 

Tiivistelmä
Tutkimuksen tarkoitus: 
Bifosfonaattiin assosioituva leukaluun osteonekroosi on vakava sivuvaikutus niillä potilailla, jotka saavat typpeä sisältävää bifosfonaattia (N-BPs) . Tyypillistä on tämän sivuvaikutuksen suuri esiintymistiheys, joten on  välttämätöntä tehdä perustavia tutkimuksia tästä asiasta, jotta läydetään uusia terapeuttisia . valinnanmahdollisuuksia. 

Abstract

OBJECTIVES: Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw is a severe side effect in patients receiving nitrogen-containing bisphosphonates (N-BPs). One characteristic is its high recurrence rate; therefore, basic research for new therapeutic options is necessary. N-BPs inhibit the farnesylpyrophosphate synthase in the mevalonate pathway causing a depletion of the cellular geranylgeranyl pool, resulting in a constriction of essential functions of different cell lines. Geranylgeraniol (GGOH) has been proven to antagonise the negative biological in vitro effects of bisphosphonates.

 Tutkimusmateriaali ja menetelmät: 
Tässä tutkimuskessa analysoitiin erilaisten  molekyylien  vaikutuksia  zoledronaatilla käsiteltyjen HUVEC- solujen, fibroblastien ja osteogeenisten solujen   eri funktioihin. Käytetyt molekyylit olivat: isoprenoidit eugenoli, farnesoli, R- limoneeni, mentoli ja skvaleeni.  Lisäksi tehtiin    dimetyylidifenyylitetrazolibromidilla, mtt)  vitaliteetti testi;  migraatiokapasiteetti analysoitiin scratch wound- menetelmällä ja käsiteltyjen solujen morfologinen  arkitehtuuri selvitettiin fallasidiini- värjäyksellä. 

MATERIAL AND METHODS: This study analyses the influence of the isoprenoids eugenol, farnesol, R-limonene, menthol and squalene on different functions of zoledronate-treated human umbilicord vein endothelial cells (HUVEC), fibroblasts and osteogenic cells. In addition to the 3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl 2H-tetrazolium bromide (MTT) vitality test, the migration capacity was analysed by scratch wound assay and the morphological architecture of the treated cells by phallacidin staining.

Päinvastoin kuin geranylgeraniolin suhteen( GGOH)  niin  mikään muu testattu isoprenoidi ei pystynyt estämään  niitä negatiivisia  vaikutuksia joita zolendronaatilla soluihin oli.

RESULTS: In contrast to GGOH, none of the other tested isoprenoids were able to prevent cells from having negative zoledronate effects.

 Johtopäätöksiä: Vaikka tutkittujen  isoprenoidien rakenne  on analoginen geranylgeraniolin (GGOH)  rakenteen kanssa, ne eivät pystyneet estämään  N-BP molekyylin  vaikutusta. Zoledronaatin  negatiivinen vaikutus  fibroblastiin , napanuorasoluihin (HUVEC) ja osteogeenisiin soluihin johtuu  proteiinin geranylgeranylaation estosta ( proteiinin prenylaatio) , koska  skvaleeni- ja farnesyylisubstituutio ei näyttänyt omaavan mitään vaikutusta  solun elinkykyisyyteen ja haavan paranemiseen, kun taas  geranylgeranioli  vähensi negatiivista vaikutusta.

CONCLUSIONS: Despite structural analogy to GGOH, the investigated isoprenoids are not able to prevent the N-BP effect. The negative impact of zoledronate on fibroblasts, HUVEC and osteogenic cells is due to inhibition of protein geranylgeranylation since the substitution of squalene and farnesyl did not have any effect on viability and wound healing capacity whereas GGOH did reduce the negative impact.

 Kliininen merkitys. Nämä tiedot  viittaavat siihen, että  mevalonaattitien   välituote geranolgeranioli (GGOH)  on  siitä tiestä  ainut ja tärkeä  terapeuttinen  lähestymiskeino  leukaluitten bifosfonaateista johtuvan     osteonekroosin  vähentämisessä.

CLINICAL RELEVANCE:These data suggest the importance and exclusiveness of the mevalonate pathway intermediate GGOH as a potential therapeutic approach to bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws.

PMID:

25261400

[PubMed - as supplied by publisher]

 

Ruotsin Läkemedelverket varoitti bifosfonaateista ja osteonekroosista jo 2005 (sitaatti)

Bisfosfonater och osteonekros i käken

den 4 november 2005

Det har de senaste åren i litteraturen rapporterats ett antal fall med osteonekros i käken i samband med behandling med bisfosfonater, främst med zoledronat och pamidronat. En majoritet av dem som har diagnostiserats med denna åkomma har varit patienter med maligna sjukdomar som har fått strålbehandling och/eller annan immunosuppressiv behandling. Uppkomsten har satts i samband med tandingrepp såsom tandextraktion och flera av patienterna har visat tecken på lokal infektion.

Behandlingsområden

Nästan alla rapporter har rört sig om intravenös bisfosfonatbehandling, men det finns också några rapporter med peroral långtidsbehandling, främst med alendronat. Intravenös behandling med bisfosfonater används hos patienter med maligna sjukdomar som myelom och bröstcancer för att behandla hyperkalcemi och förebygga patologiska frakturer samt vid Pagets sjukdom. Zoledronat är den mest potenta av bisfosfonaterna. De perorala medlen är godkända vid Pagets sjukdom samt för förebyggande av postmenopausal osteoporos och kortikosteroidinducerad osteoporos.

Incidens, etiologi och patogenes

Förekomsten av osteonekros i käken i befolkningen är okänd. Det största antal fallrapporter om bisfosfonater och osteonekros rör behandling med zoledronat där det finns drygt 1000 fall rapporterat. Etiologi och patogenes är heller inte klarlagt. Det är sedan tidigare känt att strålbehandling, trauma, vissa kemikalier och infektioner kan utlösa osteonekros i käken. Malignitet, hög ålder, sänkt immunförsvar och dålig tandstatus ökar risken att drabbas. Bisfosfonater tas upp i benvävnaden och har en hämmande effekt på osteoclaster. Benresorption och -modulering påverkas, vilket kan leda till ändrad benkvalitet. Bisfosfonater påverkar också cytokinnivåer, endotelcell funktion och angiogenesen. Ändrad benkvalitet samt effekter på inflammation och kärl kan vara möjliga förklaringar till uppkomsten av osteonekros i käken vid bisfosfonatbehandling, men något kausalt samband mellan bisfonatbehandling och osteonekros i käken har ännu inte påvisats.
För en stor majoritet av de i litteraturen rapporterade fallen lokaliserades osteonekrosen till mandibeln vilket möjligen kan förklaras av att blodförsörjningen till denna del av käken är mer sårbar eftersom den sker genom endartärer. I motsättning till övriga delar av skelettet exponeras käkbenen direkt för den yttre miljön genom fickor i tandköttet. För många av de rapporterade fallen började besvären oftast i samband med tandextraktion och visade sig som smärtande, infekterade ulcerationer i tandköttet. Under ulcerationerna var käkbenet blottlagt och gul-vit missfärgat.
Det har beskrivits att benytan i ett senare skede kan bli oregelbunden som tecken på frakturer i den nekrotiska delen av käkbenet.

Behandling och prevention

Någon effektiv behandling av osteonekros i käkbenet finns inte, men antibiotika samt kirurgisk excision av nekrotiska områden om utebliven effekt av antibiotika är det som rekommenderas. Utsättande av bisfosfonatbehandlingen har inte visats påverka förloppet. Eftersom effektiv behandling saknas är förebyggande åtgärder desto viktigare. En tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med bisfosfonater påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer. Under behandling med bisfosfonater bör invasiva tandingrepp undvikas.

Rekommendationer

Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA genomförde i maj 2005 en undersökning för att kartlägga rapporterade fall i Europa med bisfosfonater och osteonekros. Den största andelen rapporterade fall var med zoledronat och pamidronat, men det fanns också några rapporter med alendronat och ibandronat.
Med anledning av rapporterna om osteonekros i käken har de europeiska läkemedelsmyndigheterna beslutat om ändringar i produktresuméerna för produkter som innehåller zoledronat och pamidronat (Tabell I). Det pågår för närvarande en genomgång av samtliga bisfosfonater som är godkända i Europa. Utredningen kommer att användas som underlag för beslut om nödvändigheten av ytterligare säkerhetsåtgärder.

Konklusion

Intravenös behandling med bisfosfonater ingår i standardbehandlingen av patienter med maligna sjukdomar med bendestruktion. Genom att minska skelettsmärta och risk för patologiska frakturer kan dessa patienters livskvalitet förbättras avsevärt. Samtidigt har de patienter som har diagnostiserats med osteonekros i käken upplevt en kraftigt försämrad livskvalitet speciellt med anledning av att det i dagsläget inte finns någon effektiv behandling för denna åkomma. Bisfosfonater har använts i mer än 30 år och ett mycket stort antal patienter har behandlats. Den kliniska effekten är väldokumenterad och antalet fall med osteonekros och bisfosfonatbehandling som har rapporterats är relativt få. Lidandet för de som drabbas av osteonekros i käken är dock stort och det är därför viktigt att för varje enskild patient bedöma nytta mot risk vid behandlingen och om möjligt avstå från invasiva tandingrepp under pågående behandling med bifosfonater.

Referenser

Bagan JV, Murillo J, Jimenez Y, et al. Avascular jaw osteonecrosis in association with cancer chemotherapy: series of 10 cases. J Oral Pathol Med 2005;34(2):120–3. Review
Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer 2005;104(1):83–93.
Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, et al. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62(5):527–34.
Hellstein JW, Marek CL. Bisphosphonate osteochemonecrosis (bis-phossy jaw): is this phossy jaw of the 21st century? J Oral Maxillofac Surg 2005;63(5):682–9. Review.