Luun aineenvaihdunnan systeeminen säätyminen (C Cardemil, 2014)

LÄHDE:
 Cardemil C. Systemic regulation of bone metabolism. In: Effects of antiresorptive agents on inflammation and bone regeneration..p. 9-10  ( 2014  Thesis)

Suomennosta 

• Luun aineenvaihdunnan systeeminen säätely ( C. Cardemil: Systemic regulation of bone metabolism)

Usea endokriininen tie kontrolloi luun aineenvaihduntaa ja säätelee mineraalien sekä glukoosin homeostaasia.
Niissä tekijöissä, jotka kontrolloivat mineraalien homeostaasia, on

•  lisäkilpirauhashormoni, (Parathyreoid hormone, PTH), 
•  Vitamiini D hormoni (1,25(OH)2D)
•  fibroblastien kasvutekijä 23 (FGF23), jota osteosyytti tuottaa.

 Energia-ainenvaihdunnassa   aineenvaihtoa säätelee

•  leptiini (LEP), 
•  sympaattinen hermosto (SNS),  
• osteokalsiini(OC) 
•  insuliini.

D-vitamiinia muodostuu ihossa auringonvalon vaikutuksesta ja silloin esimutoinen D2 vitamiini  muuttuu D3- vitamiiniksi  kehon lämmöstä ja  tämä vitamiinimuoto  muuttuu  edelleen  maksassa 25- hydroxyvitamiiniksi
(25(OH)D3). Munuaisessa   se muuttuu metabolisesti  aktiiviksi vitamiini D hormoniksi 1,25(OH)2D3.
 

Jos  lisäkilpirauhasessa sijaitseva   kalsiumia tunnistava  reseptori  havaitsee seerumin  kalsiumpitoisuuden olevan matala, stimuloituu rauhasesta esiin lisäkilpirauhashormonia (PTH).  



Sitten PTH vuorostaan stimuloi osteoklastien tekemää luun resorboimista,  kalsiumin imeytymistä munuaisista ja munuaisten  1,25(OH)2D3-  tuotantoa, jonka toimesta   suolesta  imeytyisi enemmän kalsiumia vereen  ja näin  lisääntyy seerumin kalsiumpitoisuus.




Jos seerumin fosfaattipitoisuudet ja  1,25(OH)2D3  pitoisuudet  ovat koholla , luussa (osteosyyteissä)  stimuloituu esiin FGF23 tuotanto, mikä  puolestaan  estää  lisäkilpirauhashormonin (PTH) tuotoa ja  metabolisesti aktiivin D- vitamiinin  1,25(OH)2D3  muodostumista.  ja niin myös  estyy  suolesta tapahtuva kalsiumin imeytyminen. Näiden lisäksi stimuloituu fosfaatin erittyminen munuaisista.
http://rimg.geoscienceworld.org/content/64/1/223.extract



Leptiini (LEP)  on peptidihormoni, jota  rasvasolut, adiposyytit, tuottavat ja uskotaan sillä olevan  säätelevää vaikutusta luun massaan, vaikkakin leptiinin täsmä roolista luussa vielä väitellään.
On kaksi päähypoteesiä  leptiinin  suorittamasta luun säätelystä:
(1) luunmuodostuksen epäsuora vaimentaminen  (suppressio) hypotalamuksen kautta lisäämällä sympaattisen hermojärjestelmän (SNS) signalointia  serotoniinisynteesin  (5-HT) suppressiolla,  vaimennuksella,
ja
(2)  suora positiivinen vaikutus lisäämällä osteoblastien proliferaatiota ja differentiaatiota.



Lisäksi  sympaattisen hermojärjestelmän (SNS) lisääntynyt signalointi lisää  osteokalsiinin (OC)  tuotantoa osteoblasteista ja osteosyyteistä , mikä puolestaan stimuloi haiman beeta-soluja lisäämään  insuliinintuotantoaan, mikä  taas stimuloi osteoblasteja ja niiden osteokalsiinin (OC) tuotantoa.

Osteoblastien insuliinisignalointi  edistää myös luun resorptiota alentamalla osteoprotegeriinin (OPG) ilmenemistä  täten stimuloiden osteoklastogeneesiä. 

Edelleen osteokalsiini (OC) stimuloi  adiposyyttejä tuottamaan adiponektiiniä, insuliiniherkkää hormonia.

Estrogeeni ja androgeeni omaavat vahvoja vaikutuksia luuston kasvuun ja ne osallistuvat myös luuston homeostaasiin.

Estrogeeni estää luukatoa lisäämällä osteoprotegeriinin (OPG)  ilmenemistä osteoblasteissa ja vähentämällä  RANKL:in  ja TNF-alfan ilmenemistä.  Estrogeeni vaikuttaa luitten pituuskasvuun, sillä  pienissä pitoisuuksissa estrogeeni tehostaa  luuston kasvua ja suuret pitoisuudet johtavat  kasvulevyjen fuusioon.
 Estrogeenit ovat myös  tehokkaita säätelijöitä kasvuhormonille (GH) ja insuliinin kaltaiselle kasvutekijälle 1 (IGF-1). Oletetaan myös, että estrogeeni indusoi prekursorisolujen erilaistumista osteoblasteiksi adiposyyttien erilaistumisen kustannuksella estäen täten osteoblastien apoptoitumista.

Sukupuolihormonien reseptorit omaavat erilaiset tehtävät HOHKALUUN (trabecular bone)   ja KUORILUUN  (cortical bone)  alueella.  Vasteet kasvuhormonien, hormonien ja mekaanisen  rasituksen muutoksille ovat myös erilaiset  pitkien luitten PERIOSTEUM  ja   ENDOSTEUM -pinnoilla.

ERalfa, estrogeenin reseptori alfa, on luussa kaikkein tärkein estrogeenin vaikutusten välittäjä.
Alentuneeseen HOHKALUUN  (trabecular bone)  resorptioon johtaa estrogeenin suorat vaikutukset osteoklasteihin ja suorat tai epäsuorat  vaikutukset B-lymfosyytteihin, joita vaikutuksia välittää ERalfa.
KUORILUUN ( Cortical bone) massaa estrogeeni suojaa  epäsuorasti osteoblastiprogeniittoreitten  ERalfa- reseptorin kautta  heikentämällä  luun reorptiota endokortikaalisilla pinnoilla.
Osteoblastein androgeenireseptori (AR)  on välttämätön  miesten HOHKALUUN (trabecular bone) ylläpidossa.

LRP-5-Wnt-beeta -kateniini signalointitien aktivoituminen  vaaditaan luun fysiologisessa vasteessa mekaaniseen rasitukseen.
LRP-5   on  Low-density lipoprotein receptor- related protein 5. 
ERalfa on osoittautunut  Wnt- signalontia  vahvistavaksi  osteoblasti-progeniittorisoluissa. 
Iän mukana osteoblastien  vastaavuus mekaaniseen stimulukseen  alenee, mikä saattaa johtua menopaussissa  tapahtuvasta estrogeenin kadosta, koska  ERalfa säätyy alas.

Päivitys 20.1. 2017
LÄHDE:  Väitöskirja Carina Cardemil: Effects of antiresorptive agents on inflammation and bone regeneration in different osseus sites- experimental and clinical studies.  University of Gothenburg. ISBN 978-91-628-9108-4.
Kappale Systemic regulation of bone metabolism  sivut 9-10.Suomennosta.

Osteoprotegeriini (OPG) , osteoklastogeneesin estäjätekijä (OCIF) , sytokiinireseptori

Päivitystä 20.1. 2017. 

 Osteoprotegeriini (OPG) tunnetaan myös  osteoklastogeneesiä estävänä tekijänä  tai TNF-reseptorien superperheen jäsenenä IIB .

Ihmisellä tätä proteiinia koodaa geeni  TNFRSFIIB.  Kr. 8q24.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/UniGene/clust.cgi?UGID=140556&TAXID=9606&SEARCH=Osteoprotegerin
Osteoprotegeriini on sytokiinireseptori ja kuten  mainittu TNF superperheen jäsen.
Osteoprotegeriini on glykoproteiini, jossa on 401 aminohappoa ja seitsemän rakennedomeenia. Sitä havaitaan  60 kDa-kokoisina  monomeereina  tai 120 kDa kokoisena  dimeerinä, jossa on disulfidiliitoksella kaksi monomeeria  liittynyt   dimeeriksi.

• Osteoprotegerin (OPG), also known as osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF), or tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B (TNFRSF11B), is a protein that in humans is encoded by the TNFRSF11B gene.^[1] Osteoprotegerin is a cytokine receptor, and a member of the tumor necrosis factor (TNF) receptor superfamily. Osteoprotegerin is a basic glycoprotein comprising 401 amino acid residues arranged into 7 structural domains. It is found as either a 60-kDa monomer or 120-kDa dimer linked by disulfide bonds.^[2]

• Miten osteoprotegeriini toimii?

Osteoprotegeriini  on reseptori ( decoy receptor),  johon menee  RANKL ja tästä seuraa  siganlointitie.
Kun OPG sitoo  RANKL:in,  se estää NF-kB:n , joka taas on keskeinen ja nopeasti toimiva transkriptiotekijä immuunijärjestelmän geeneille ja tulehduksen, luonnollisen immuniteetin,  solun elossapysymisen  sekä erilaistumisen  avainsäätelijä
 http://www.wikipathways.org/index.php/Pathway:WP1772

 Osteoprotegeriinipitoisuuksiin vaikuttaa  kalsiumkanavat  (VDCC kanavat:  Cav 1.2 niminen  jänniteestä riippuva kalsiumkanava).

 Osteoprotegeriini  pystyy vähentämään  luunsyöjäsolujen (osteoklastien)  tuotantoa   estämällä  osteoklastin esimuotojen  erilaistumista ( Nämä luunsyöjäsolut osteoklastit  ovat sukua monosyytti/makrofagi(syöjä-) soluille ja  ne ovat peräisin  jyväisiä valkosoluja ( granulosyytejä)  ja  syöjäsoluja  ( makrofageja)   muodostavista klooniyksiköistä (CFU-GM).

 Osteoprotegeriini säätelee niin koeputkiolosuhteissa kuin kehossa osteoklastien tekemää resorptiota sitoutumalla  osteoblasteissa   ja stroomasoluissa esiintyvään  RANKL:iin. . Tällöin estyy RANK/RANKL interaktion mahdollisuus osteoblastin ja stroomasolujen  sekä osteoklastin edeltäjäsolujen kesken.  Tästä siis seuraa, että  luunsyöjäsolujen esiasteet eivät pääse kehittymään kypsiksi osteoklasteiksi.
 

• Osteoprotegerin is a decoy receptor for the receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL). By binding RANKL, OPG inhibits nuclear kappa B (NF-κB) which is a central and rapid acting transcription factor for immune-related genes, and a key regulator of inflammation, innate immunity, and cell survival and differentiation.^[3] 
•  Osteoprotegerin levels are influenced by voltage-dependent calcium channels Cav1.2.^[4] OPG can reduce the production of osteoclasts by inhibiting the differentiation of osteoclast precursors (osteoclasts are related to monocytes/macrophages and are derived from granulocyte/macrophage-forming colony units (CFU-GM)) into osteoclasts and also regulates the resorption of osteoclasts in vitro and in vivo. OPG binding to RANKL on osteoblast/stromal cells, blocks the RANKL-RANK ligand interaction between osteoblast/stromal cells and osteoclast precursors. This has the effect of inhibiting the differentiation of the osteoclast precursor into a mature osteoclast.

 Osteoprotegeriinin säätelystä ja terapeuttisista sovellutuksista

Osteoprotegeriinin (OPG) tuotantoa kehossa stimuloi estrogeeni ja  samoin tekee   strontiumranelaatti, joka on osteoporoosilääke.

Denosumab on farmakologinen aine, joka vaikuttaa  periaatteessa  osteoprotegeriinin kaltaisesti toimien  reseptorina osteoblastien RANKL:ille. 

Ihmisen osteoprotegeriini -rekombinantti  vaikuttaa spesifisesti luuhun  lisäten luuntiheyttä ja luun tilavuutta.  Koe-eläintutkimuksissa on sen haavaittu estävän luun resorption  lisääntymistä avaruusolosuhteissa  ja päinvastoin  pitävän yllä  mineralisaatiota.

Osteoprotegeriiniä on käytetty  kokeellisesti  vähentämään  naisten postmenopausaalista osteoporoosia ja  syöpäpotilailla  lyyttisiä metastaaseja.

• Regulation and therapeutic applications 
• Osteoprotegerin production is stimulated in vivo by the female sex hormone estrogen,^[5] as well as the osteoporosis drug, strontium ranelate. Denosumab is a pharmacologic agent that in essence acts like osteoprotegerin as a decoy receptor for osteoblastic RANKL. 
• Recombinant human osteoprotegerin specifically acts on bone, increasing bone mineral density and bone volume. Space shuttle flight STS-108 in 2001 tested the effects of osteoprotegerin on mice in microgravity, finding that it did prevent increase in resorption and maintained mineralization.^[6][7] Osteoprotegerin has been used experimentally to decrease bone resorption in women with postmenopausal osteoporosis and in patients with lytic bone metastases.

 Kliinisestä merkityksestä 

On havaittu, että sydäntaudeissa osteoprotegeriinipitoisudet ovat kohonneet , samoin placebovaikutuksessa IBS- potilailla sekä  vaikeissa psyykisissä häiriöissä. 
Osteoprotegeriinigeenin mutaatioita  assosioituu osteoartriittiin. 
On havaittu,että  osteoprotegeriiniä ilmenee  mesenkymaalisissa  kantasoluissa, mistä välittyy niiden vaimentava vaikutus osteoklastogeneesiin. 
Viime vuosina on tehty oletus, että osteoprotegeriini toimisi linkkinä luun tautien  ja kardiovaskulaaristen tautien  kesken . Erityisesti  korrelaatiota  on ollut  diabetespotilaiden  kardiovaskulaaristen tautien riskin nousuun.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25323324

• Clinical significance

• Elevated OPG levels has been reported in heart diseases,^[8] in placebo effect serum responses in IBS patients (doi:10.1111/j.1365-2982.2009.01440.x PMID 20028464) and in severe mental disorders.^[9] 
• Mutations in TNFRSF11B are associated with osteoarthritis.^[10] 
• It has been found that osteoprotegerin is expressed on mesenchymal stem cells, which mediates their suppressive effect on osteoclastogenesis.^[11] 
• In recent years, it has been hypothesized that osteoprotegerin may be a link between bone and cardiovascular disease.^[12][13] It has been particulary related to the increase in cardiovascular risk in patients suffering from diabetes ^[14][15]

• ^{Osteoprotegeriinin aminohapposekvenssi:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/2072185}
  

ORIGIN      
        1 mnkllccalv fldisikwtt qetfppkylh ydeetshqll cdkcppgtyl kqhctakwkt
       61 vcapcpdhyy tdswhtsdec lycspvckel qyvkqecnrt hnrvceckeg ryleiefclk
      121 hrscppgfgv vqagtpernt vckrcpdgff snetsskapc rkhtncsvfg llltqkgnat
      181 hdnicsgnse stqkcgidvt lceeaffrfa vptkftpnwl svlvdnlpgt kvnaesveri
      241 krqhssqeqt fqllklwkhq nkaqdivkki iqdidlcens vqrhighanl tfeqlrslme
      301 slpgkkvgae diektikack psdqilklls lwrikngdqd tlkglmhalk hsktyhfpkt
      361 vtqslkktir flhsftmykl yqklflemig nqvqsvkisc l

Osteoklasti, säätely ja entsyymit

OSTEOKLASTI ja sen entsyymit

Ehkä ainoa, ainakin pääasiallisin,  luun resorptiota suorittava solu.

Näiden hajoittavien solujen  aktiviteetilla on erittäin merkityksellinen osuus luun terveydessä. Ne ovat peräisin veren puolelta, hematopoieettisista kantasoluista ja muodostuneet  monosyyttilinjan pluripotenteista mononukleaarisista soluista fuusiolla  ja ovat monitumaisia soluja. osteoklastit ovat  hyvin liikkuvaisia, motiileja soluja. Kuitenkin niitä esiintyy vain lähellä mineralisoituneen luun pintaa eikä niitä ole laskettavissa kiertävän veren puolelta.
Näiden isojen monitumaisten solujen koko on  50- 100 um ja niissä on keskimäärin 5- 8 tumaa solua kohden.

Osteoklastien  erikoistuminen
 vaatii kahta tekijää, jotka taas tulevat osteoblastilinjan solujen puolelta. Osteoblasti tai sen edeltäjäsolumuoto erittää makrofagikloonia stimuloivia tekijöitä (M-CSF) sekä erästä solupintaproteiinia RANKL ( Receptor Activator of NF-kB Ligand). Tämä taas kiinniittyy osteoklastin edeltäjäsolun reseptoriin RANK.: RANK/RANKL signalointi johta osteoklastigeneesiin. 

 

 Osteoblastit erittävät myös osteoprotegeriinia (OPG) ( decoy receptor for RANKL)  ja se  ystyy hajoittamaan tuota RANKL reseptoria, jolloin ligandi-reseptoriyhteyttä RANKL-RANK ei pääse tapahtumaan ja osteoklastin erikoistuminen estyy.

Esim. PTH, paratyreoidea hormooni, systeemisenä tekijänä ja lokaaliset tekijät voivat kohottaa RANKL-expressiota osteoblastissa ja sellainen  edistää klastimuodostusta.

Osteopetrosis 

Kypsän osteoklastin säätelyssäkin toimii RANKL,

Jos osteoblasti erittää liikaa OPG, tulee osteopetroosia, kun klastit eivät pääse toimimaan.

RANKL- poistogeeninen koe-eläin  kärsii vaikeasta osteopetroosista, hampaitten puhkeamishäiriöstä ja osteoklastipuutteesta.

 Osteoporosis

OPG-puute taas tai liika RANKL johtaa osteoporoosiin koe-eläimellä.

Osteoklastin ominaisin  erityispiirre on polaarisessa rakenteessa luuhun päin kohdistuva runsassorminen pinta, (ruffled border membrane). Nämä  klastisormet suorittavat luun resorptiota, ”kauhomista”. Niitä havaitaan vain silloin kun luumatrixia hajoitetaan. Eräänlainen kirkas vyöhyke havaitaan klasteissa myös ja se vastaa kohtaa, jossa on aktiinifilamentteja ja se  päättyy kohtaan, jossa integriini liittää klastin luun mineralisoituneeseen matrixiin.  Sinetöityy  tietty  alue  osteoklastin alta luupinnasta hajoitettavaksi  sillä "sealing zone membrane" ympäröi  " ruffled  border membrane" kalvoa.
 Näin mahdollistuu mikromiljööseen sopiva resorptiivisen apparaatin muodostaminen.  Luunmineraalikomponentit voivat liueta happamessa miljöössä, mikä saadaan ATP-käyttöisellä protonipumpulla aikaan ( H+-ATPaasi) ja sitä on klastin runsassormisessa pinnassa.
Ainutlaatuinen kyky hajoittaa mineralisoitunutta materiaalia mahdollistuu happaman miljöön kehittämisellä.  HCL, suolahappoa,  erittyy resorptiolacunaan, mikä alkaa hydroksiapaptiitin (HA)  liukenemisen ja sitä seuraa proteolyyttisten entsyymien vapautuminen, matrixmetalloproteinaaseja ja katepsiinejä K, B ja L, jotka hajoittavat proteiinia lähinnä kollageenia.  Sitten klasti endosytoi resorptiolakuunoihinsa, transitoi toiselle puolelleen ja sieltä ne vapautuvat.
Klasteissa on myös runsaasti fosfohydrolaasientsyymiä, tartraattiresistenssiä hapanta fosfataasia (TRAP). Sitä on käytetty myös osteoklastien merkitsijänä. Osteoklastispesifinen isoformi TRAPcP5b korreloi resorption aktiivisuuteen ja sitä voi käyttää kliinisesti seerumimerkitsijänä. .

LÄHDE:  

1. CARINA CARDEMIL. Efects of antiresorptive agents on inflammation and bone regeneration in different osseous sites- experimental and clinical studies 2014  University of Gothenburg 

2.  SOMOGYI-GANSS Ester Novel non-collagenous modulators of biomineralization in bone and dentin ( 2004, KI, Stockholm) ISBN 91-7140-101-6

3. . Linkki  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15923639  Edellytys osteoklastifunktiolle.