(2) Antiresorptiivisten aineitten vaikutuksesta luuhun . Termejä (C. Cardemil 2014) .

 Antiresorptiivisten lääkeaineiden haittavaikutuksia ei  ole täysin vielä  saatu kartoitettua. Onhan esim Fosamax tullut käyttöön vasta  1995 ja kyse on luustovasteesta, joten  tämä alue on  lisäkartoituksen tarpeessa, varsinkin koska  uudet lääkeaineet , niiden kombinoitu käyttö  voi aiheuttaa  lääkeaineisiin kuten bifosfonaatteihin  korreloivia uusia  tautioireyhtymiöä   - oikeita  " new drug epidemics", kuten opponentti mainitisi."BONJ" olisi  sitten  bifosfonaattien käyttöön  korreloiva  leuan osteonekroosi.  Tämän ilmiön taustaa koetetaan saada selville. Miksi mandibula ja femur/ tibia  reagoivat eri tavalla?  -  toinen luustokohta  voi heikentyä kun toinen vahvistuu bifosfonaateista.  Selvitetään erilaisten tekijöidän  vaikutusta  suuntauksen tai suuntausalttiudesta  johtuvaan tilanteen pahentamiseen.. Asia on relevantti, koska mailmassa oli ainakin  14 411 henkilöä vuoden 2013 BONJ- statistiikan mukaan.  Lisäksi esim  Norjassa osteoporoosista kärsii  240 - 300 000 henkilöä ja  osteoporoottisten  murtumien määrä on lisääntymään päin.   Bifosfonaatteja käyttää  siellä alle 60 000.   Hammaslääketieteessä asia on vielä senkin takia  aktuelli, koska implantaatiotekniikka  avansoituu ja mahdollisuudet  korjata  hampaistoa  lisääntyvät.   Mutta  tarvitaan enemmän tietoa  eri luitten paikallisista luontaisista ominaisuuksista, jotta esim.   osseointegraatiotulokset  tulokset paranevat. 

LÄHDE: 
http://hdl.handle.net/2077/35947
Cardemil C.  Antiresorptiivisten aineiden vaikutuksia eri luustokohtien  tulehdukseen ja luun regeneroitumiseen - Kokeellisia ja kliinisiä tutkimuksia.

Cardemil C.

	Effects of antiresorptive agents on inflammation and bone regeneration in different osseous sites - experimental and clinical studies

Väitöstyöhön kuuluvat  4 osaa:
 Osa I. Cardemil  C et al. 
Zoledronihapon  yksittäisen systeemisen annoksen  vaikutukset  implantaation jälkeiseen luun uudelleenmuokkautumiseen ja tulehdukseen  ovarioektomoidussa  koe-eläinmallissa.
 Julkaistu lehdessä Biomaterials 2013
 I. Cardemil C, Omar O, Norlindh B, Larsson Wexell C, Thomsen P. The effects of a systemic single dose of zoledronic acid on post-implantation bone remodelling and inflammation in an ovariectomised rat model. Biomaterials. 2013; 34: 1546-1561.

 Osa II. Cardemil et al.
Strontiumdopatut kalsiumfosfaatti ja hydroxyapatiittijyväset  edistävät erilaisia tulehduksellisia ja luun  uudelleenmuokkaantumisvasteita normaalissa ja ovarioektomoidussa koe-eläimessä.  Julkaistu  vuonna 2013: PLoS One.
II. Cardemil C, Elgali I, Norlindh B, Xia W, Emanuelsson L, Omar O, Thomsen P.  Strontium-Doped Calcium Phosphate and Hydroxyapatite Granules Promote Different Inflammatory and Bone Remodelling Responses In Normal and Ovariectomised Rats. PLoS One. 2013; 8: e84932.

Osa III. Cardemil et al.
Pilootti kohorttitutkimus: Leukaluunäytteitä bifosfonaatilla hoidetuista potilaista. ( Teksti on tarkastusvaiheessa)
III. Cardemil C, Thomsen P, Larsson Wexell C. Jaw bone samples from bisphosphonate-treated patients: a pilot cohort study. Submitted.

 Osa IV. Cardemil et al.
Luun uudelleenmuokaantumisen ja tulehduksen molekulaarisia ja rakenteellisia eroja eri luutyypeissä  täysi-ikäisessä OVX- koe-eläinmallissa.( Käsikirjoitusvaiheessa).
IV. Cardemil C, Granéli C, Palmquist A, Windahl SH, Emanuelsson L, Norlindh B, Larsson Wexell C, Omar O, Thomsen P. Molecular and structural differences in bone remodelling and inflammation in different bone types of the mature OVX rat model. In manuscript.

Tärkeitä termejä, mitä väitöskirjan käsittelyssä  ilmeni:

Bifosfonaatti-lääkkeitä:  BP. Näistä  Zolendronaatti on typpeä sisältävä ja merkataan N-BP.
Alendronate, Aln, alendronaatti
Risedronate, Ris, Risedronaatti
Zoledronic acid, Zol , Zolendronaatti

Omia pohdintoja ohessa: 

Näitä vastaava  luonnollinen  kehomolekyyli on pyrofosfaatti, PP1, jonka rakennetta  kaikki  muistuttavat ja  sitä tulee  soluaineenvaihdunnassa ja  varsinkin  glukoosin ja  fytiinin, ( fosfaatin orgaanisen kantajan)  aineenvaihdunnassa on  rikastettuja pyrofosfaattimuotoja.   Myös  isoprenoidiaineenvaihdunnassa  tulee pyrofosfaattia, ja siinä on geranylgeranioliovaihe olennainen GGOH.  Fakulteettipponentti esitti myös pohdittavaksi isoprenoidien aineenvaihduntaan  kohdistuvat statiinit ja niiden osuuden  luun terveyteen.  Nimittäin  ainakin typpeä  sisältävät bifosfonaatit kuten Zol  estävät  geranyklgeranioliovaiheen vapaan  muodostumisen ja täten vaikuttavat myös proteiiniprenylaatioon. Vain GGOH muoto  isoprenoiditiestä vastavaikuttaa bifosfonaattien sivuvaikutuksiin. Katso kuva mevalonihappotiestä.
 http://kirjallisuutta.blogspot.se/2014/10/typpea-sisaltavat-bifosfonaatit-estavat.html

Opponentti otti esille  mevalonihappotien kartan, jossa näkyy isoprenoidien ja kolesterolin synteesitiet ja entsyymivaiheet, jotka vastavaikuttuvat  bifosfonaateista . ( proteiinin geranylgeranylaation inhibitio) 
Täytyy  ajatella, miten laajaa on statiinien käyttö, ja miten paljon niitä on erilaisia ja onko koskaan katsottu  tätä asiaa  statiinin käyttövaikutukset  (osteoporoosin ja  leukaluun osteonekroosin)  biomerkitsijöissä mukana  bifosfonaatin käytön yhteydessä. 
Tämä kohta  minua henkilökohtaisesti  paljon kiinnostaa, koska se sivuaa fytiinin aineenvaihdunta-aluetta  pyrofosfaatin muodostuksen takia.  Ja tässä  katson myös Fytiiniblogiini joskus tästä  kommenttia. 

 IPP isopentenylpyrophosphate, isopentenyylipyrofosfaatti

Sytokiineja, entsyymeitä,  hormoneita ja respetoreita, joita Cardemilin  työssä mainitaan:

Entsyymeitä:
Acetyl-Coa, Asetyylikoentsyymi A.
Alkaline phosphatase, Alkaalinen fosfataasi, ALP 
Cathepsin K, Katepsiini K, CATK
Dickkopf WNT signaling parhway inhibitor I, Dkk-1
3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A, HMG-COA 
Matrix metalloproteinases,  matrixmetalloproteinaasit, MMP
Receptor activator of NF kB,  NF-kB:n  reseptoriaktivaattori , RANK
Receptor activator of nuclear factor kB ligand, NF-kB:n reseptoriligandin aktivaattori , RANKL
Tartrate-resistant acid phosphatase, tartraattiresiatentti happofosfataasi, TRAP

Kasvutekijöitä, sytokiineja,  reseptoreita  ja transkriptiotekijöitä 
Calcitonin receptor, kalsitoniinin reseptori, CALR
Estrogen receptor alfa,  Estrogeenireseptori alfa, ER alfa
Estrogen receptor beta, estrogeenireseptori beta, ER beta
Fibroblast growth factor, fibroblastikasvutekijä, FGF
Growth Hormone, kasvuhormoni, GH
Insulin-like growth hormone,  insuliinin kaltainen aksvuhormoni, IGF 
Interleukin, interleukiini, IL 
Leptin, leptiini, LEP
Macrophage Colony Stimulating factor, makrofagikolonisaatiota stimuloiva tekijä, M-CSF
Parathyreoid hormone,  lisäkilpirauhashormoni, PTH
Runt- related transcription factor 2, RUNX2
Transforming growth factor beta, muuntava kasvutekijä beeta , TGF- beta 
Bone morphogenetic protein,  luun morfogeneettinen proteiini, BMP
Tumor necrosis factor  alpha,  tuumorinekroositekijä alfa, TNFalfa 
TNF- related apoptosis -inducing ligand, TNF:ään  korreloiva  apoptoosia indusoiva  ligandi TRAIl 
Vascular endothelial growth factor A,  verisuoniendoteelin kasvutekijä A, VEGFA
Vascular endothelial growth factor,  verisuonen endoteelin kasvutekijä, VEGF 
Wingless related integration site, Wnt

Muita orgaanisia ja epäorgaanisia molekyylejä
Bifosfonates, , bifosfonaatit, BP, N-BP,
Biphasic calcium phosphate, bifaasinen kalsiumfosfaatti,  BCP
Isopentenylpyrophosphate,  IPP
Adenosiinitrifosfaatti, ATP 
Guanosine triphosphate, guanosiinitrifosfaatti, GTP
Hydroxyapatite,  hydroksyapatiiitti, HA  
Deoxyribonucleic acid, deoksyrinbonukeliinihappo, DNA
Complementary DNA, cDNA 
Messenger ribonucleic acid, lähetti-RNA, mRNA
Collgen, Kollageeni, COL
Low- density lipoprotein receptor-related protein 5, LRP-5
Sodium  chloride, natriumkloridi , NaCl
Osteocalcin, osteokalsiini, OC,  posttranslationaalisen gammakarboksylaation  vaativa  luuproteiini
 Octacalcium phosphate, oktakalsiumfosfaatti, OCP ( sis. kahdeksan kalsiumfosfaattia)
Osteoprotegerin, osteoprotegeriini,  OPG
Strontium- doped calcium phosphate, strontiumiin dopattu kalsiumfosfaatti, SCP
 Selective estrogen-receptor modulator, selektiivinen estrogeenireseptorimodulaattori , SERM
 alfa-tricalcium phosphate, alfa-trikalsiumfosfaatti, alfa-TCP
beta-tricalcium phosphate, beeta- trikalsiumfosfaatti, beta- TCP

Luuston makroanatomisia kohtia,  tautitiloja
femur, reisiluu
tibia, sääriluu
proximal, proximaalinen, tyveä lähellä oleva
distal, distaalinen , kärkeä lähellä oleva
maxilla, yläleuka
mandibula, alaleuka 
jaw , leuka  
osteonecrosis of the jaw,  leuan luuaineskuolio, ONJ
osteoporosis, osteoporoosi,  luuaineksen hauraus, OP 
osteopenia, luuaineksen vähyys
sinew composite, jänteen  ( tendon) koostumus,   
osteoradionecrosis,  säteilyn aiheuttama luunekroosi, ORN
biphosphonate related osteonecrosis of the jaw,  bifosfonaatteihin  assosioituva leuan osteonekroosi, BONJ

Luun mainittuja  histomorfologisia  kohtia 
trabecular bone, hohkaluu
enchondral , rustosyntyinen
cancellous bone, hohkaluu
cortical bone , kuoriluu
bone to implant contact, luu- implantti-kontakti, BIC 
Specific bone surface , spesifinen luunpintakohta


Soluja ja rakenteita
Bone mineral density,  luuntiheys , BMD
Bone marrow stromal cell, luuytimen stroomasolu, BMSC
Extracellular matrix,  solun ulkoinen matrix, ECM 
Mesenchymal  stem cell, mesenkymaalinen kantasolu, MSC 
Sympathetic nervous system, Sympaattinen hermosto, SNS

(Muita tärkeitä termeja- mitausmentelmiä ym vielä runsaasti lisää)
osteoconductive substance, aines joka ohjaa luunmuodostusta
osteogenic response , osteogeeninen vaste, luuta muodostava vaste
osteoclastogenesis , luunsyöjäsolujen synty


 Suomennan  joitain detaljeja  väitöskirjan johdannosta ja  osista ja niisä tulee lisää termejä esiin.


Päivitettyä 20.1. 2017

 


 





 

 

(1) Antiresorptiivisten aineitten vaikutuksesta luuhun (C. Cardemil, 2014 ) (1) Tiivistelmä

LÄHDE: 
http://hdl.handle.net/2077/35947

Cardemil C.  Antiresorptiivisten aineiden vaikutuksia eri luustokohtien  tulehdukseen ja luun regeneroitumiseen - Kokeellisia ja kliinisiä tutkimuksia. 

Cardemil C.

	Effects of antiresorptive agents on inflammation and bone regeneration in different osseous sites - experimental and clinical studies.

• Väitöstyöhön kuuluvat  4 osaa:

 Osa I.
Cardemil  C et al. 
Zoledronihapon  yksittäisen systeemisen annoksen  vaikutukset  implantaation jälkeiseen luun uudelleenmuokkautumiseen ja tulehdukseen  ovarioektomoidussa  koe-eläinmallissa.
 Julkaistu lehdessä Biomaterials 2013

 I. Cardemil C, Omar O, Norlindh B, Larsson Wexell C, Thomsen P. The effects of a systemic single dose of zoledronic acid on post-implantation bone remodelling and inflammation in an ovariectomised rat model. Biomaterials. 2013; 34: 1546-1561.
VIEW ARTICLE

 Osa II.
Cardemil et al.
Strontiumilla vaikutetut kalsiumfosfaatti ja hydroxyapatiittijyväset  edistävät erilaisia tulehduksellisia ja luun  uudelleenmuokkaantumisvasteita normaalissa ja ovarioektomoidussa koe-eläimessä.  Julkaistu  vuonna 2013: PLoS One.

II. Cardemil C, Elgali I, Norlindh B, Xia W, Emanuelsson L, Omar O, Thomsen P.  Strontium-Doped Calcium Phosphate and Hydroxyapatite Granules Promote Different Inflammatory and Bone Remodelling Responses In Normal and Ovariectomised Rats. PLoS One. 2013; 8: e84932.
VIEW ARTICLE

Osa III.
Cardemil et al.
Pilootti kohorttitutkimus: Leukaluunäytteitä bifosfonaatilla hoidetuista potilaista. ( Teksti on tarkastusvaiheessa)

III. Cardemil C, Thomsen P, Larsson Wexell C. Jaw bone samples from bisphosphonate-treated patients: a pilot cohort study. Submitted.

 Osa IV.
Cardemil et al.
Luun uudelleenmuokaantumisen ja tulehduksen molekulaarisia ja rakenteellisia eroja eri luutyypeissä  täysi-ikäisessä OVX- koe-eläinmallissa.( Käsikirjoitusvaiheessa).

IV. Cardemil C, Granéli C, Palmquist A, Windahl SH, Emanuelsson L, Norlindh B, Larsson Wexell C, Omar O, Thomsen P. Molecular and structural differences in bone remodelling and inflammation in different bone types of the mature OVX rat model. In manuscript.

• ABSTRAKTIN suomennosta 

Ei tunneta täysin  osteoporoottisen luun regeneroitumiseen osallistuvia  biologisia  mekanismeja eikä  antiresorptiivisten lääkkeiden vaikutuksia kirurgisesti asetettujen  biomateriaalien  suhteen.  Kirjallisuus kuvaa titaani-implantaattien  parantunutta integroitumista luuhun , mutta myös  antiresorptiivisten terapioitten haittavaikutuksia kuten leukaluun osteonekroosia.

•  ABSTRACT The biological mechanisms involved in bone regeneration in osteoporotic bone and the effect of antiresorptive drugs in relation to surgically inserted biomaterials are not fully understood.  Improved osseointegration of titanium implants but also adverse effects of antiresorptive therapies, such as osteonecrotic jaw have been described in the literature.

Tämän  tutkimusprojektin tarkoituksena on ollut
ensinnäkin  tutkimuksilla  saada käsitystä  luun regeneroitumista määräävistä biologisista tapahtumista ja implantaatin integroitumisesta sen jälkeen kun on alettu antaa antiresorptiivisia aineita;
toiseksi  määrittää  luuregeneraation  solu-ja molekulaariset mallit  implanteissa ja synteettisissä luususbtituuteissa, kun osteoporoottinen tilanne vallitsee;
kolmanneksi määrittää, miten   luuston eri kohdat  vaikuttuvat. 

•  The aims of this research project were,  firstly, to investigate and to understand the biological events determining bone regeneration and implant integration, after administration of antiresorptive agents;  secondly, to determine the cellular and molecular patterns of bone regeneration at implants and synthetic bone substitutes under osteoporotic conditions and,  thirdly, to determine how different skeletal sites are affected. 

 Tähän tutkimukseen sisällytettiin leukaluun morfologinen ja geeniexpressiota käsittävä  tutkimus niillä potilailla, jotka saivat systeemistä bifosfonaattia. Kun potilaita verrattiin kontrolleihin, havaittiin, että osteonekroottisilla, bifosfonaatilla hoidetuilla, potilailla oli  interleukiini IL-1beta geenin ilmenemä  suurempi kun taas niillä bifosfonaatilla hoidetuilla  potilailla, joilla ei ollut osteonekroosia, kaspaasi 8:n ilmenemispitoisuus oli alempi. Kaspaasi 8 on  eräs apoptoosin merkitsijä ja se osallistuu  immuunivasteeseen. 

•  The present research included a study of jawbone morphology and gene expression in patients treated with systemic bisphosphonates. When compared to controls, higher gene expression levels of IL-1β was observed in bisphosphonate treated patients with osteonecrosis while bisphosphonate treated patients without necrosis showed lower expression levels of caspase 8, an apoptosis marker involved in the immune response.

 Zoledronihappokäsittely  aiheutti  OVX- koe-eläimen luuintegraation määrässä  luukohtaspesifisiä eroja, samoin luun paranemiseen ja regeneraatioon osallistuvien  geenien ilmenemässä. Strontiumiin dopattu   kalsiumfosfaatti kiinnitettynä koe-eläimen reisiluuhun  aiheutti  vähemmän   osteoklastimerkitsijöiden ilmenemää  verrattuna  strontiumiin dopattuun  hydroksiapatiittiin , sekä   suuremman luunmuodostuksen  vauriokohdan  periferiassa.  Pitkissä luissa oli osoitettavissa  suurehkoja  rakenteellisia muutoksia OVX koe-eläimillä,  kun taas leukaluun rakenteelliset muutokset olivat vähäisempiä.  Kuitenkin  ovarioitten poisto (OVX)  johti luunmuodostusta ja angiogeneesiä koodaavien geenien alempaan ilmenemiseen leukaluussa.

• In ovariectomised rats, zoledronic acid resulted in site-specific differences in the rate of osseointegration and also of gene expression involved in bone healing and regeneration. Strontium-doped calcium phosphate inserted in the rat femur induced   lower expression of osteoclastic markers compared to hydroxyapatite  and higher bone formation in the periphery of the defects.  Whereas major structural changes were demonstrated in the long bones of the ovariectomised rat, less structural alterations were shown in the mandible. However, ovariectomy resulted in lower expression of genes coding for bone formation and angiogenesis in the mandible.

Johtopäätös on, että leukaluu vaikuttuu kokeellisesti aiheutetusta estrogeenivajeesta eri tavalla  kuin pitkät luut. Bifosfonaatit, joita  annettiin systeemisesti estrogeenivajeisille koe-eläimille (OVX),  haittaavat  osseointegraatiota, luutumisen integraatiota  leukaluussa, mikä ainakin osittain johtuu tärkeiden, osteogeneesiprosessiin osallistuvien  geenien  alassäätymisestä. Nämä havainnot saattavat   selventää käsityksiä niistä  leukaluun luuston  paranemishäiriön mekanismeista, mitä  bifosfonaatilla hoidetuilla tavataan

•  In conclusion, the present study shows that the mandible is differently affected by experimentally induced estrogen deficiency than the long bones. Bisphosphonates, administered systemically to estrogen deficient animals, impair osseointegration in the mandible, at least partly related to a downregulation of genes important for the osteogenic process. These observations may have implications for understanding the mechanisms involved in the deranged bone healing observed in the jawbone of bisphosphonate treated patients.

Kommentti 20.10.2014. Kuuntelin väitöstilaisuuden Sahlgrenska  Akademissa perjantaina 17.10. 2014. Opponentin ja respondentin välisestä keskustelusta selveni myös paljon   käsillä olevan ongelman laadusta ja relevanttisuudesta.  Tiedekuntaopponenttina toimi professori Bente Brokstad Herlofson hammaslääketieteellisestä tiedekunnasta Oslon Yliopistosta  suukirurgian osastosta. Tilaisuudessa käytettiin englannin kieltä.  Jatkan tästä samasta aiheesta (2). 
Päivitystä 20.1. 2017