Non- union aiheesta kertausta

Luun biologiasta

Tri Per Bosemarkin väitöskirja pureutuu ongelmaan, minkä takia kaikki murtumat eivät parane, ja miten saisi parantumattoman murtumankin paranemaan.

Hän on ortopedian tohtori vuodesta 2014 väiteltyään työstä

Enhancing bone health through concurrent anabolic- and anti-catabolic pharmacological treatment.

ISBN 978-91-7619-033-3. ISSN 1652-8220 Lundin yliopisto.

Koska tämä on mielenkiintoinen aihe ja monessa seikassa voi myös potilaskunta olla luunsa paranemisen myötä- tai vasta-vaikuttaja, niin suomennan Bosemarkin ajattelutavasta ja kirjasta muutamia lähdetietoja:

Ensinnä (1) luun biologista ja solutyypeistä .

Sitten (2) non-union- murtumasta.

Luun biologiasta (väitöskirjan sivuilta 19-21) suomennosta

LUUKUDOS

LUU optimoi mekaanista vahvuuttaan ja minimoi massaansa. Tämän takia sillä on massansa verraten korkea murtumaa vastustava kyky. Luu ei ole inerttiä, vaan se on dynaaminen kudos, joka vastaa miljöön stimuluksiin. Luulla on ainutlaatuinen kyky parantua jättämättä arpea ja uudelleen muovautua koko elämän iän.

Luu muodostuu extrasellulaarisesta matriksista (solunulkoisesta matrixista ECM) ja soluista .

ECM on koostumus mineraaleista, proteiineista, vedestä, suoloista, lipideistä, glykoproteiineista ja proteoglykaaneista

Osteoblastit tuottavat ECM ainesta.

Kypsässä luussa on 60-70% ECM -materiaalista mineralisoitunut kalsiumfosfaatilla ja hydroksyapatiitilla.

Matrixin oprgaaninen osa (20-25 %) on pääasiassa tyypin 1 kollageenia. Lopputilavuus on vettä.

Mineralisoituneeseen matrixiin asettuu kasvutekijöitä: BMP-perheen proteiineja, TGF-beta, IGF, IL-1, IL-6.

BMP = Bone Morphogenetic Protein

TGF-beta = Transforming Growth factor-beta

IGF = Insulin-like Growth Factor

IL-1, IL-6 = interleukins -1 , -6

Osteosyytit, osteoblastit, osteoklastit ja luuta reunustavat solut ( Bone Lining Cells) ovat luumatrixissa ja sen pinnalla ja vastaavat luun synteesistä ja hajoituksesta.

Luun sisässä ja lähistössä on useita muita solutyyppejä.

Eräät luuytimen strooman solut ovat osteoprogeniittorisoluja, jotka voivat erilaistua osteoblasteiksi

OPG = osteoprogenitor cell.

Luuytimessä on hematopoieettisia soluja, jotka ovat osteoklastien edeltäjiä.

LUUN SOLUTYYPIT (Luulukio!)

Osteoblastit ovat peräisin mesenkymaalisista kantasoluista, joita luuytimessä on.

Näiden luuydinstroomasolujen nimi engl. on Marrow Stromal Cells

niistä syntyy erilaisia mesenkymaalisia soluja osteoblastit, fibroblastit, kondrosyytit, adiposyytit ja myosyytit ja sen takia niitä soluja sanotaan mesenkymaalisiksi kantasoluiksi MSC

MSC= Mesenchymal Stem Cells

Arvellaan että BMP on tärkeä osteoblastien erilaistumiseen vaikuttava kasvutekijä.

Sellainen solu, joka passitetaan osteoblastiseen erilaistumistiehen, on osteoprogeniittorisolu (OPG). Jatkoerilaistuminen tapahtuu erilaisten kasvutekijöiden paimennuksessa ja tuloksena on kypsä osteoblasti, joka pystyy tuottamaan osteoidia matrixia.

Erilaistumisprosessin aikana solut vaihtavat sijaintiaan (kuten ns. aineluokkakoulussa!). Epäkypsät stroomasolut , joita ytimessä on, migroituvat kohti luupintaa erilaistuessaan kypsiksi osteoblasteiksi. Erilaistumisen kuluessa solujen proliferaatiokyky vähenee ja kypsä osteoblasti ei jakaudu. Kypsä osteoblasti alkaa tuottaa osteoidia vastaten erilaisiin hormoneihin ja mekaanisiin tekijöihin ja sillä on puoliintumisaika, joka on noin 100 päivää. Aktiivikautensa jälkeen ne voivat transformoitua luun rajasoluiksi ja pysytellä luun pinnalla tai ne voivat sijoittautua extrasellulaarimatriksin (ECM) sisään osteosyytteinä. Mutta ne voivat myös kadota apoptoosissa.

Luun rajasolut ( Bone lining cells).Jotkut osteoblastit kehittyvät myös näiksi pintasoluiksi.

Alati koko luun pintaa peittää kauttaaltaan solut. Luun metabolisesta tilasta riippuu, mitä solutyyppiä pintasolut ovat. Useimmat luupinnat eivät ole metabolisesti aktiiveja ja niitä peittää lepäävät luupinnan rajasolut. Mutta aktiivin luunmuodostuksen alueessa on osteoblasteja vieri vieressä pinnalla. ( Niissä kohdissa missä tapahtuu luun resorptiota, osteoklastit rajaavat luun pintaa).

Luunpintaa rajaavat solut ovat litteitä ja niistä on kadonut kaikki niiden osteoblastisten edeltäien aineenvaihdunnallinen aktiivisuus. Niiden funktiota ei tunneta, mutta arvellaan, että niillä olisi kyky reaktivoitua taas osteoblastifunktioon. Ne saattaisivat myös estää osteoklastien tekemää resorptiota katatmalla fysikaalisesti luun pinnan. Remodeling- vaiheen aikana niillä saattaa olla osaa osteoklastisten kuoppien siivoajana niin, että uutta luuta voi asettua paikalle. (Miller et al. 2007).

Osteosyytit. Noin kolmasosa osteoblasteista lopulta asettuu mineralisoituvaan matriksiin osteosyytteinä. Ne ovat luun lukuisin solu. Ne pysyvät elossa vuosikymmeniä ja niitä on havaittavissa mineralisoituneen matriksin lakunaarisissa tiloissa sekä trabekulaarisessa luussa että kortikaalisessa luussa. Päinvastoin kuin osteoblastit, osteosyytit eivät ole vahvasti metabolisesti aktiiveja,vaan tuottavat pieniä määriä matrixproteiineja Osteosyyttien solusoma on pienempi kuin osteoblastin ja siitä lähtee runsaasti pieniä solu-ulokkeitta, jotka kulkevat luun läpi pienissä kanavissa. Nämä ulokkeet muistuttavat hermojen dendriittejä. Osteosyytit ovat keskenään yhteydessä ja signaloivat näiden ulokkeiden avulla. Täten jokainen osteosyytti on yhteydessä naapurisolujensa verkostoon. Tähän taidokkaaseen infrastruktuuriin kuuluu myös luunpintasolut ja osteoblastit sekä luun pinnalla että luuytimessä olevat solut. Osteosyyttien toimintaa ei tunneta täysin, mutta tiedetään niillä olevan osaa mekanosensorisessa aistimisessa (Miller et al. 2007; Nakamura 2007) kommunikoivalla, kanavissa risteilevällä verkostollaan, mikä soveltuu hyvin mekaanisen rasituksen monitoroimiseen ja matrixvaurioon vastaamiseen.

Osteoklastit välittävät luun resorption ja ne ovat lähisukua makrofageille, joita hematopoieettisista edeltäjistä syntyy. Osteoklasti kehittyy järjestelmällisen erilaistumisprosessin kautta. Niitä havaitaan luun pinnalla resorboimassa mineralisoitunutta luuta.

Edeltäjäsolut ovat peräisin joko itse luuytimestä tai niitä tulee verenkierrosta luuydinkapillaarien kautta. Mononukleaariset ( yksitumaiset) pre-osteoklastit sulautuvat yhteen siten, että muodostuu kypsä monitumainen osteoklasti. Ne ovat hyvin isoja soluja, joissa voi olla jopa 20 tumaa. Niiden sytoplasmassa on monia mitokondrioita ja lysosomeja hajoittavine entsyymeineen. Solupinnallaan osteoklastit esittävät NF-kappa Beta:n reseptoriaktivaattoria (RANK) ja sillä on tärkeä osa osteoklastien aktivoimisessa (Nakamura 2007, Peroff, Römer 2009).

Osteoklastit ovat polarisoituneita soluja ja niillä on (basaalisesti) poimuinen reuna (kuin nakertava hammas!) luupintaa päin ja peräpäässä (apikaalisesti) toiminnallinen sekretorinen alue. Luun resorption aikana osteoklasti takertuu luupintaan (kuin iilimato) eräänlaisella sinetöivällä vyöhykkeellä tämän poimuisen alueen ympäriltä ja sitten alkaa erittää basaalikerroksen läpi tälle rajatulle alueelle hiilihappoa ja hajoittavia entsyymeitä. Poimuinen raja lisää sitä pintaa, missä basaalikalvo saa kontaktia luuhun tehostaen täten resorptiota. Luun resorptiosta vapautuu matrixtähteitä ja kalsium- sekä fosfaattijoneja resorptiotilavuuteen, mistä ne jatkossa kuljetetaan basaalikalvon läpi endosyytoosilla. Ne hajoitetaan edelleen solun sisällä lysosomeilla tai kuljetetaan apikaaliseen solukalvoon päin, josta niitä vapautuu extrasellulaaritilaan. Osteoklastien elinikä on noin 10 päivää ( Miller 2007, Nakamura 2007).

Non-union - epäonnistunut murtuman paraneminen

Lopulta valeniveleen johtava pitkittynyt, epäonnistunut luun paraneminen

Noin 5-10 % kaikista pitkien luitten murtumista kehittää valenivelen, non-union. FDA määrittelee non-union tilan murtumana, joka on yli 9 kk vanha eikä osoita radiografisia merkkejä luun paranemisen edistymisestä seuraavina 3 kuukautena. Non-union on vakava komplikaatio, joka usein johtaa raajan alentuneeseen toimintakykyyn sekundaarisesti nivelten jäykistymisen, lihasten riutumisen ja käytön puutteesta johtuvan osteopenian takia. Erityisen vaikea ongelma on infektoitunut non-union.

On useita riskitekijöitä non-union tilanteen kehittymiselle. Ne voidaan jakaa murtumiseen tai potilaaseen korreloiviin. Murtumaan korreloiviin riskitekijöihin sisällytetään korkealla energialla kehittynyt avomurtuma, periostin liuskoittuminen irti ja luun menetys , segmentaaliset murtumat, laajat kirurgiset lähestymistavat, syvä infektio ja kehno tai riittämätön kiinnitys. Potilaaseen korreloivia riskitekijöitä ovat korkea ikä, kehno ravitsemustila, tupakanpoltto, alkoholin käyttö, diabetes, krooninen tauti ja tietyt lääkkeet kuten NSAID ja kortikosteroidit. Usein non-union on multifaktorinen ja pitää puuttua moniin seikkoihin, jotta saa murtumalinjojen luutumisen aikaan.

Klassisesti radiografisiin löytöihin perustaen non-union jaotellaan atrofisiin ja hypertrofisiin non-unioneihin. Tämä on yksinomaan kuvaava luokitus eikä viittaa tausta syihin. Lisäksi näiden kahden kombinaatioitakin esiintyy.

Atrofinen non-union johtuu kehnosta luun biologiasta ja callus puuttuu radiografiassa.

Hypertrofinen non-union: Murtumakohdassa on ollut liikaa liikkumista ja radiografia osoittaa suurta callus-määrää, mutta callus ei tee murtumakohtaan siltaa.

Atrofinen non-union hoidetaan tyypillisesti ABG:llä (autologous bone graft) eli potilaan omasta kehosta saadaan luusiirrännäistä.

Hypertrofinen non-union-murtumissa ei ole stabiliteettiä ja tyypillistä on ,että ne stabiloidaan jäykäksi sisäisellä fixaatiolla, joka muodostaa puristusta (compression) murtuneitten osien kautta, jos mahdollista.

Non-union voidaan myös katsoa epäjärjestykselliseksi häiriöksi luun normaalissa paranemisessa esiintyvässä anabolian ja katabolian tasapainossa. Tämä paradigma tekee luun paranemisen lääkkeellisen modulaation kiinnostavaksi. Anabolisia lääkkeitä voidaan käyttää vahvistaman kehnoa sisäistä anaboliaa ja anti-katabolisia lääkkeitä voidaan käyttää vastavaikuttamaan epätoivottuun kataboliaan. (Little et al. 2005, 2007, Doi et al. 2011).