Osteoprotegeriini ja Wnt- signalointi

Nat Med. 2014 Oct 12. doi: 10.1038/nm.3654. [Epub ahead of print]

Osteoblast-derived WNT16 represses osteoclastogenesis and prevents cortical bone fragility fractures.

Movérare-Skrtic S¹, Henning P¹et al.

TIIVISTELMÄ
(Wnt =  on  Wingless-related integration site)

• WNT16 locus on ihmisellä  tärkeä merkitsijä  kortikaalisen (kuori-) luun paksuudesta ja muitten  kuin nikamien luitten murtumariskistä. Osteoporoosin aiheuttamien luunmurtumien ( tässä ei lasketa nikamaluhistumia mukaan)  tuottamat invaliditeetit, kuolleisuus ja ekonomiset kustannukset ovat suunnattomia.

• Tutkijaryhmä osoittaa tässä työssään, että  Wnt-vajeisilla hiirillä  kehittyi spontaanisti luunmurtumia siitä syystä, että   luitten kortikaalinen (luun kuoriosan) paksuus oli  vähäinen ja  kuoriosa oli kovin hauraanhuokoista.. Sen sijaan  trabekulaarinen luutilavuus ei  näillä hiirillä vaikuttunut.
• Mekanistisilla tutkimuksilla saatiin selville, että  WNT16  on osteoblasteista peräisin ja estää ihmisellä ja hiirellä osteoklastogeneesiä eli  luun syöjäsolujen  muodostumista.  WNT16 saa  tällaista  estämistä aikaan  vaikuttamalla  suoraan osteoklastien esisoluihin ( progeniittorisoluihin)     ja epäsuoraan  lisäämällä osteoprotegeriinin (OPG)   ilmenemää osteoblasteissa.
• WNT16 käyttää  non-kanonista signaloimistietä  osteoklastiprogeniittorivaikutukseen, mutta   aktivoidessaan osteoblastia  se käyttää sekä kanonista että non-kanonista signaalititietä. 
•   Wnt16- inaktivaatiotutkimuksilla saatiin selville, että  osteoblastilinjan solut ovat pääasiallinen   WNT16 alkulähde.  Jos nyt kohdennetusti  tehdään WNT16 deleetio osteoblastiin, lisääntyy murtuma-alttius. 
• Osteoblastiperäinen WNT16   on täten  aiemmin  raportoimaton avainsäätelijä osteoklastogeneesissä ja  luunmurtuma-alttiudessa.  Näistä löydöistä aukenee  uusia väyliä   murtumien ( muiden kuin nikamamurtumien)  spesifiseen ehkäisyyn,  mihin on suurta lääketieteellistä tarvetta.

Abstract

The WNT16 locus is a major determinant of cortical bone thickness and nonvertebral fracture risk in humans. The disability, mortality and costs caused by osteoporosis-induced nonvertebral fractures are enormous. We demonstrate here that Wnt16-deficient mice develop spontaneous fractures as a result of low cortical thickness and high cortical porosity. In contrast, trabecular bone volume is not altered in these mice. Mechanistic studies revealed that WNT16 is osteoblast derived and inhibits human and mouse osteoclastogenesis both directly by acting on osteoclast progenitors and indirectly by increasing expression of osteoprotegerin (Opg) in osteoblasts. The signaling pathway activated by WNT16 in osteoclast progenitors is noncanonical, whereas the pathway activated in osteoblasts is both canonical and noncanonical. Conditional Wnt16 inactivation revealed that osteoblast-lineage cells are the principal source of WNT16, and its targeted deletion in osteoblasts increases fracture susceptibility. Thus, osteoblast-derived WNT16 is a previously unreported key regulator of osteoclastogenesis and fracture susceptibility. These findings open new avenues for the specific prevention or treatment of nonvertebral fractures, a substantial unmet medical need.

PMID:

25306233

[PubMed - as supplied by publisher] 
 http://www.google.se/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.nature.com%2Fnrrheum%2Fjournal%2Fv9%2Fn6%2Ffull%2Fnrrheum.2013.25.html&ei=neNEVP6tNau1ygPN3ILgDw&bvm=bv.77648437,d.bGQ&psig=AFQjCNF8ZX_Iop2OL9fZLOzvAn8SbgSlgw&ust=1413887221341295