(1) Antiresorptiivisten aineitten vaikutuksesta luuhun (C. Cardemil, 2014 ) (1) Tiivistelmä

LÄHDE: 
http://hdl.handle.net/2077/35947

Cardemil C.  Antiresorptiivisten aineiden vaikutuksia eri luustokohtien  tulehdukseen ja luun regeneroitumiseen - Kokeellisia ja kliinisiä tutkimuksia. 

Cardemil C.

	Effects of antiresorptive agents on inflammation and bone regeneration in different osseous sites - experimental and clinical studies.

• Väitöstyöhön kuuluvat  4 osaa:

 Osa I.
Cardemil  C et al. 
Zoledronihapon  yksittäisen systeemisen annoksen  vaikutukset  implantaation jälkeiseen luun uudelleenmuokkautumiseen ja tulehdukseen  ovarioektomoidussa  koe-eläinmallissa.
 Julkaistu lehdessä Biomaterials 2013

 I. Cardemil C, Omar O, Norlindh B, Larsson Wexell C, Thomsen P. The effects of a systemic single dose of zoledronic acid on post-implantation bone remodelling and inflammation in an ovariectomised rat model. Biomaterials. 2013; 34: 1546-1561.
VIEW ARTICLE

 Osa II.
Cardemil et al.
Strontiumilla vaikutetut kalsiumfosfaatti ja hydroxyapatiittijyväset  edistävät erilaisia tulehduksellisia ja luun  uudelleenmuokkaantumisvasteita normaalissa ja ovarioektomoidussa koe-eläimessä.  Julkaistu  vuonna 2013: PLoS One.

II. Cardemil C, Elgali I, Norlindh B, Xia W, Emanuelsson L, Omar O, Thomsen P.  Strontium-Doped Calcium Phosphate and Hydroxyapatite Granules Promote Different Inflammatory and Bone Remodelling Responses In Normal and Ovariectomised Rats. PLoS One. 2013; 8: e84932.
VIEW ARTICLE

Osa III.
Cardemil et al.
Pilootti kohorttitutkimus: Leukaluunäytteitä bifosfonaatilla hoidetuista potilaista. ( Teksti on tarkastusvaiheessa)

III. Cardemil C, Thomsen P, Larsson Wexell C. Jaw bone samples from bisphosphonate-treated patients: a pilot cohort study. Submitted.

 Osa IV.
Cardemil et al.
Luun uudelleenmuokaantumisen ja tulehduksen molekulaarisia ja rakenteellisia eroja eri luutyypeissä  täysi-ikäisessä OVX- koe-eläinmallissa.( Käsikirjoitusvaiheessa).

IV. Cardemil C, Granéli C, Palmquist A, Windahl SH, Emanuelsson L, Norlindh B, Larsson Wexell C, Omar O, Thomsen P. Molecular and structural differences in bone remodelling and inflammation in different bone types of the mature OVX rat model. In manuscript.

• ABSTRAKTIN suomennosta 

Ei tunneta täysin  osteoporoottisen luun regeneroitumiseen osallistuvia  biologisia  mekanismeja eikä  antiresorptiivisten lääkkeiden vaikutuksia kirurgisesti asetettujen  biomateriaalien  suhteen.  Kirjallisuus kuvaa titaani-implantaattien  parantunutta integroitumista luuhun , mutta myös  antiresorptiivisten terapioitten haittavaikutuksia kuten leukaluun osteonekroosia.

•  ABSTRACT The biological mechanisms involved in bone regeneration in osteoporotic bone and the effect of antiresorptive drugs in relation to surgically inserted biomaterials are not fully understood.  Improved osseointegration of titanium implants but also adverse effects of antiresorptive therapies, such as osteonecrotic jaw have been described in the literature.

Tämän  tutkimusprojektin tarkoituksena on ollut
ensinnäkin  tutkimuksilla  saada käsitystä  luun regeneroitumista määräävistä biologisista tapahtumista ja implantaatin integroitumisesta sen jälkeen kun on alettu antaa antiresorptiivisia aineita;
toiseksi  määrittää  luuregeneraation  solu-ja molekulaariset mallit  implanteissa ja synteettisissä luususbtituuteissa, kun osteoporoottinen tilanne vallitsee;
kolmanneksi määrittää, miten   luuston eri kohdat  vaikuttuvat. 

•  The aims of this research project were,  firstly, to investigate and to understand the biological events determining bone regeneration and implant integration, after administration of antiresorptive agents;  secondly, to determine the cellular and molecular patterns of bone regeneration at implants and synthetic bone substitutes under osteoporotic conditions and,  thirdly, to determine how different skeletal sites are affected. 

 Tähän tutkimukseen sisällytettiin leukaluun morfologinen ja geeniexpressiota käsittävä  tutkimus niillä potilailla, jotka saivat systeemistä bifosfonaattia. Kun potilaita verrattiin kontrolleihin, havaittiin, että osteonekroottisilla, bifosfonaatilla hoidetuilla, potilailla oli  interleukiini IL-1beta geenin ilmenemä  suurempi kun taas niillä bifosfonaatilla hoidetuilla  potilailla, joilla ei ollut osteonekroosia, kaspaasi 8:n ilmenemispitoisuus oli alempi. Kaspaasi 8 on  eräs apoptoosin merkitsijä ja se osallistuu  immuunivasteeseen. 

•  The present research included a study of jawbone morphology and gene expression in patients treated with systemic bisphosphonates. When compared to controls, higher gene expression levels of IL-1β was observed in bisphosphonate treated patients with osteonecrosis while bisphosphonate treated patients without necrosis showed lower expression levels of caspase 8, an apoptosis marker involved in the immune response.

 Zoledronihappokäsittely  aiheutti  OVX- koe-eläimen luuintegraation määrässä  luukohtaspesifisiä eroja, samoin luun paranemiseen ja regeneraatioon osallistuvien  geenien ilmenemässä. Strontiumiin dopattu   kalsiumfosfaatti kiinnitettynä koe-eläimen reisiluuhun  aiheutti  vähemmän   osteoklastimerkitsijöiden ilmenemää  verrattuna  strontiumiin dopattuun  hydroksiapatiittiin , sekä   suuremman luunmuodostuksen  vauriokohdan  periferiassa.  Pitkissä luissa oli osoitettavissa  suurehkoja  rakenteellisia muutoksia OVX koe-eläimillä,  kun taas leukaluun rakenteelliset muutokset olivat vähäisempiä.  Kuitenkin  ovarioitten poisto (OVX)  johti luunmuodostusta ja angiogeneesiä koodaavien geenien alempaan ilmenemiseen leukaluussa.

• In ovariectomised rats, zoledronic acid resulted in site-specific differences in the rate of osseointegration and also of gene expression involved in bone healing and regeneration. Strontium-doped calcium phosphate inserted in the rat femur induced   lower expression of osteoclastic markers compared to hydroxyapatite  and higher bone formation in the periphery of the defects.  Whereas major structural changes were demonstrated in the long bones of the ovariectomised rat, less structural alterations were shown in the mandible. However, ovariectomy resulted in lower expression of genes coding for bone formation and angiogenesis in the mandible.

Johtopäätös on, että leukaluu vaikuttuu kokeellisesti aiheutetusta estrogeenivajeesta eri tavalla  kuin pitkät luut. Bifosfonaatit, joita  annettiin systeemisesti estrogeenivajeisille koe-eläimille (OVX),  haittaavat  osseointegraatiota, luutumisen integraatiota  leukaluussa, mikä ainakin osittain johtuu tärkeiden, osteogeneesiprosessiin osallistuvien  geenien  alassäätymisestä. Nämä havainnot saattavat   selventää käsityksiä niistä  leukaluun luuston  paranemishäiriön mekanismeista, mitä  bifosfonaatilla hoidetuilla tavataan

•  In conclusion, the present study shows that the mandible is differently affected by experimentally induced estrogen deficiency than the long bones. Bisphosphonates, administered systemically to estrogen deficient animals, impair osseointegration in the mandible, at least partly related to a downregulation of genes important for the osteogenic process. These observations may have implications for understanding the mechanisms involved in the deranged bone healing observed in the jawbone of bisphosphonate treated patients.

Kommentti 20.10.2014. Kuuntelin väitöstilaisuuden Sahlgrenska  Akademissa perjantaina 17.10. 2014. Opponentin ja respondentin välisestä keskustelusta selveni myös paljon   käsillä olevan ongelman laadusta ja relevanttisuudesta.  Tiedekuntaopponenttina toimi professori Bente Brokstad Herlofson hammaslääketieteellisestä tiedekunnasta Oslon Yliopistosta  suukirurgian osastosta. Tilaisuudessa käytettiin englannin kieltä.  Jatkan tästä samasta aiheesta (2). 
Päivitystä 20.1. 2017