ADAMTS4 (1q23.3) Aggrekanaasi-1 (hylektanaasi) ja sitä säätelevä kondrogeeninen miRNA miRNA-4287.

Vuonna 1999eristettiin tämä ADAMTS4 ja sen funktion mukaisesti se nimettiin  aggrekanaasi1:ksi.
Sillä on ilmeistä osuutta osteoartriitissa ja petallan tendinopatiassa joillain yksilöillä.
PubMed tietoa: 
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9507

ADMP-1; ADAMTS-2; ADAMTS-4

Summary

This gene encodes a member of the ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs) protein family. Members of this family share several distinct protein modules, including a propeptide region, a metalloproteinase domain, a disintegrin-like domain, and a thrombospondin type 1 (TS) motif. Individual members of this family differ in the number of C-terminal TS motifs, and some have unique  C-terminal domains. The enzyme encoded by this gene lacks a C-terminal TS motif. The encoded preproprotein is proteolytically processed to generate the mature protease. This protease is responsible for the degradation of aggrecan, a major proteoglycan of cartilage, and brevican, a brain-specific extracellular matrix protein. The expression of this gene is upregulated in arthritic disease and this may contribute to disease progression through the degradation of aggrecan. Alternative splicing results in multiple transcript variants, at least one of which encodes an isoform that is proteolytically processed. [provided by RefSeq, Feb 2016]

Expression

Broad expression in gall bladder (RPKM 12.3), appendix (RPKM 11.7) and 19 other tissues See more

Olisikohan löydettävissä  jokin uusi lääke osteoartriittiin tai sen estoon?

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27401455

• J Mol Model. 2016 Aug;22(8):178. doi: 10.1007/s00894-016-3035-8. Epub 2016 Jul 11.Pharmacophore development and screening for discovery of potential inhibitors of ADAMTS-4 for osteoarthritis therapy.Verma P¹, Dalal K¹, Chopra M².

Mihin perustuu  ajattelu, kun etsitään tämän  ADAMTS4:n kautta  jotain strategiaa osteoartroosia vastaan?
Suomennan  tutkiojoiden abstraktista: 

Suomennosta  (Abstract)

OSTEOARTRIITIN kehkeytymisessä aggrekaani hajoaa jo ennen kuin rusto tuhoutuu..
 ADAMTS-4 on toiselta nimeltään aggrekanaasi-1 (löydetty 1999)  ja sitä on pidetty päävastuullisena entsyyminä pilkkomassa ihmisen aggrekaanien interglobulaarista domeenia sidoksesta  seuraavien aminohappojen välillä:  glutamaatti373- alaniini374  (E373-A374) . Sen takia ADAMTS4- estäjillä olisi terapeuttista potentiaalia osteoartriitin hoidossa.

Tässä työssään tutkijat  kehittivät farmakoforisen mallin ADAMTS-4- inhibiittoreista perustamalla   kemiallisiin piirteisiin.  He käyttivät  "HipHop-modulia Catalyst - ohjelmassa selvittäen rakenteen ja aktiivisuuden suhdetta ja suorittaen  in-silico- seulonnan. Maybridge-tietue käytiin läpi  käyttämällä Hypo1  ohjelmaa  3D -kysymyksenasettelulla  ja jatkossa  seulottiin yhdisteiden valitsemiseksi  kaikki ne löydöt, jotka noudattivat Lipinskin 5 - sääntöä.
Löydettyjä  yhdisteitä kytkettiin  sitten  ADAMTS-4-entsyymin aktiiviin kohtaan ja visualisoitiin interaktioita mahdollisten  johtolankamolekyylien löytämiseksi.  Kun kaikki löydetyt yhdisteet oli käsitelty eri seulonnoilla ja suodatusprosesseilla, arvioitiin lopulta 13 yhdistettä  niiden  in vitro  inhibitorisen aktiivisuuden suhteen.
Tämä tutkimus johti kahden johtolankayhdisteen tunnistamiseen, joilla oli  vahvaa inhibitorista vaikutusta ADAMTS-4:n aktiivisuuteen (IC50 arvot 0,042 uM ja 0.028 uM) . Tulokset  antavat oivallusta farmakoforisiin vaatimuksiin tehokkaampien ADAMTS-4 inhibiittoreiden kehittelyssä.
Näillä  tässä työssä tunnistetuilla uusilla  yhdisteillä on  vahva ja spesifinen estovaikutus ADAMTS-4 entsyymiin  ja  niillä voisi olla  terapeuttista potentiaalia  OA: n hoidossa. .

• In the development of osteoarthritis, aggrecan degrades prior to cartilage destruction. Aggrecanase-1 (ADAMTS-4) is considered to be the major enzyme responsible for cleaving the Glu373-Ala374 bond in the interglobular domain of aggrecan in humans. Therefore, inhibitors of ADAMTS-4 have therapeutic potential in the treatment of osteoarthritis. In the present work, we developed a chemical feature based pharmacophore model of ADAMTS-4 inhibitors using the HipHop module within the Catalyst program package in order to elucidate the structure-activity relationship and to carry out in-silico screening. The Maybridge database was screened using Hypo1 as a 3D query, and the best-fit hits that followed Lipinski's rule of five were subsequently screened to select the compounds. The hit compounds were then docked into the active site of ADAMTS-4, and interactions were visualized to determine the potential lead molecules. After subjecting all of the hits to various screening and filtering processes, 13 compounds were finally evaluated for their in vitro inhibitory activities. This study resulted in the identification of two lead compounds with potent inhibitory effects on ADAMTS-4 activity, with IC50 values of 0.042 μM and 0.028 μM, respectively. These results provide insight into the pharmacophoric requirements for the development of more potent ADAMTS-4 inhibitors. 
•  Graphical Abstract The aggrecan-degrading metalloprotease ADAMTS-4 has been identified as a novel therapeutic target for osteoarthritis. In this work, we used HipHop-based pharmacophore modeling and virtual screening of the Maybridge database to identify novel ADAMTS-4 inhibitors. These novel lead compounds act as potent and specific inhibitors for the ADAMTS-4 enzyme and could have therapeutic potential in the treatment of OA.

• KEYWORDS:

• Aggrecanase; Docking; HipHop; Inhibitor; Osteoarthritis; Pharmacophore modeling; Virtual screenin

Vielä löytyy lisää ADAMTS4- koskevaa tutkimusta vuodelta 2017:  Tässä tuoreessa tutkimuskesqa otetaan huomioon mikroRNA-4287, joka  assosioituu  ruston syntymiseen. Sillä voi olla myös tärkeä osuus ruston degeneraatiossa.   Tämän mikroRFNA:n ja ADAMTS4:n välinen suhde tutkittiin myös. Normaaliin polinivelrustoon verratuna osteoartriitin  miR-4287 mRNA oli vähentynyt ja  ADAMTS4:n mRNA kohonnut siis aggrekanaasin mRNA oli koholla.  Interleukiini-1beeta stimulus  vähensi  mainitutn mikroRNA:n ilmenemää ja sääti ylös   ADAMTS4- mRNA-ilmenemää.  Vastaavasti looginen löytö saatiin myös esikäsittelemällä tämän proinflammatorisen interleukiinin (IL-1Beta)  estäjällä:  miR-4287mRNA - ilmenemä  vahvistui ja ADAMTS4 mRNA-ilmenemä  heikentyi kondrosyyteissä  rustosoluissa). . Myös miR-4287- kaltaisilla  aineilla oli m sama vaikutus kuin miR-4287:llä itsellään. miRNA-4287 kykenee säätelemään  ADAMTS-4- ilmenemää kondrosyytissä, muta tämä ei tapahdu kohdentamalla suoraan  ADAMTS-4 mRNA;n 3´UTR- kohtaan.  Tarkkaan  mekanismin selvitykseen tulee kiinnittää huomiota. 

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29806389  Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2017 Dec 1;31(12):1468-1473. doi: 10.7507/1002-1892.201704065.

• [Effect of chondrogenesis related miR-4287 on expression of aggrecanase-1 in human chondrocytes]. [Article in Chinese; Abstract available in Chinese from the publisher] Sun H¹, Zhang Z², Huang Z², Mao G², Yu B², Zhang C², Fu M³.

• Abstract

• in English, Chinese

• Objective: To investigate the effect and mechanism of miR-4287, a chondrogenesis associated microRNA, regulated the expression of aggrecanase-1 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif 4, ADAMTS4) in human chondrocytes.

• Methods: First, the voluntarily donated normal and osteoarthritic knee articular cartilages were used to detect the expressions of miR-4287 and ADAMTS4 mRNA by real-time fluorescence quantitative PCR. Then, chondrocytes were isolated from knee articular cartilages. The effect of IL-1β on the expression of miR-4287 and ADAMTS4 mRNA was validated by the first generation of osteoarthritic chondrocytes. To confirm the influence of IL-1β signal pathways on the expression of miR-4287 and ADAMTS4 mRNA, osteoarthritic chondrocytes were pretreated with MAPK signal pathway inhibitor SP600125, NF-κB pathway inhibitor SN50, and finally stimulated with IL-1β. Chondrocytes were transfected with miR-4287 mimics and mimics negative control, inhibitors and inhibitors negative control respectively to value the effect of miR-4287 on ADAMTS4 expression. Luciferase reporter assay was used to verify the direct interaction between miR-4287 and putative site in the 3-untranslated region (3'UTR) of ADAMTS4 mRNA.

• Results: Compared with normal knee articular cartilages, the miR-4287 expression was markedly diminished and conversely ADAMTS4 mRNA expression was raised in osteoarthritis cartilages ( P<0.05). Stimulation with IL-1β led to a reduction in miR-4287 expression and upregulation in ADAMTS4 mRNA expression, showing significant difference when compared with the untreated groups ( P<0.05). Pretreatment with IL-1β signal pathway inhibitors induced miR-4287 expression and attenuated ADAMTS4 mRNA expression in human chondrocytes, which were significantly different from that of unstimulated cells ( P<0.05). ADAMTS4 mRNA and protein were suppressed by transfection with miR-4287 mimics ( P<0.05) and elevated by transfection with miR-4287 inhibitors ( P<0.05). As luciferase reporter assay showed, overexpression miR-4287 failed to alter the luciferase activity of a reporter construct containing either wild or mutant 3'UTR of ADAMTS4 mRNA ( P>0.05).

• Conclusion: miR-4287, a chondrogenesis associated microRNA, may play an important role in cartilage degeneration. miRNA-4287 is able to regulate ADAMTS4 expression in human chondrocytes, but not by means of directly targeted the ADAMTS4 mRNA 3'UTR. The exact mechanisms need to be further addressed.

  Muistiin 15.3. 2018