Hyaluronaani

Hyaluronaani

HYALURONAN SYNTHESIS

Cell Mol Life Sci. 2008 Feb;65(3):395-413.

Hyaluronan synthesis and degradation in cartilage and bone.

Bastow ER¹, Byers S, Golub SB, Clarkin CE, Pitsillides AA, Fosang AJ.

TIIVISTELMÄ:

Hyaluronaani (HA Hyaluronic Acid) on iso ja yksinkertainen glykosaminoglykaani (GAG) ja se muodostuu D-glukuronihappo - beta,1-3,N-Acetyl D-Glukosamini,beta1-4- toistojaksoista ja sitä esiintyy kehonesteissä ja kudoksissa, solunsisäisissä ja solunulkoisssa aitioissa. Vaikka sen rakenne on yksinkertainen, sillä on useita funktioita luuston biologiassa.

Kehityksen aikana hyaluronaanipitoiset kalvot kiihdyttävät migraatiota ja mesenkymaalisten solujen kondensoitumista, ja hyaluronaani osallistuu nivelontelon muodostukseen sekä luiden pituuskasvuun.

Aikuisrustossa hyaluronaani sitoutuu aggrekaaniin ja immobilisoi aggrekaania pitäen sitä korkeassa pitoisuudessa, mitä vaaditaan kompressiiviseen kimmoisuuteen.

Hyaluronaani näyttää myös säätelevän luun uudelleenmuokkautumista (remodelling) kontrolloimalla osteoklastien, osteoblastien ja osteosyyttien käyttäytymistä.

Hyaluronaanin funktionaalisuus riippuu sen sisäisistä ominaisuuksista ja interaktioista hyaluronaania sitovan proteiinin kanssa.

Hyaluronaanisynteesi ja hajoaminen ovat tarkasti säätyneitä luustokudoksessa ja poikkeava synteesi tai hajoaminen aiheuttaa tauteja. Hyaluronaanin synteesin ja hajoamisen rooli ja säätyminen rustossa, luussa ja luuston kehityksessä ovat tässa otsikon artikkelissa pohidtavana.

• Hyaluronan (HA) is a large but simple glycosaminoglycan composed of repeating D-glucuronic acid, beta1-3 linked to N-acetyl-D-glucosamine beta1-4, found in body fluids and tissues, in both intra- and extracellular compartments. Despite its structural simplicity, HA has diverse functions in skeletal biology. In development, HA-rich matrices facilitate migration and condensation of mesenchymal cells, and HA participates in joint cavity formation and longitudinal bone growth. In adult cartilage, HA binding to aggrecan immobilises aggrecan, retaining it at the high concentrations required for compressive resilience. HA also appears to regulate bone remodelling by controlling osteoclast, osteoblast and osteocyte behaviour. The functions of HA depend on its intrinsic properties, which in turn rely on the degree of polymerisation by HA synthases, depolymerisation by hyaluronidases, and interactions with HA-binding proteins.

HA synthesis and degradation are closely regulated in skeletal tissues and aberrant synthetic or degradative activity causes disease. The role and regulation of HA synthesis and degradation in cartilage, bone and skeletal development is discussed.

PMID:

17965830

DOI:

10.1007/s00018-007-7360-z

[Indexed for MEDLINE]

Riittääkö ihmisen endogeninen amonosokerisytneesitie näihin  kudos ja nivelneste hyaluronaanien teoon? Tätä voi pohtia
http://2014.igem.org/Team:Saarland/5_step
Jos kehossa ei valltise jokin  aminosokeritietä hyödyttävä abkteeri kuten tbc,  ehkä  tie tutoaa lopputuotteita tarpeeksi.
 Esim  bakteerien teikohapot varottavat  sitä polkua josta pitäisi saada  UTP-avusteissai tuotteita ja epimeroitumisia  gal ja gluc linjan kesken tarpeen mukaan.
Hyaluronaanin endogeenissa valmistuksessa on  linja:
Glukoosi 6-P
-Fruktoosi -6-P,
 Glucosamini-6-P
N-Acetyl-Glukosamini-6-P
 N-AcetylGlucosamini-1-P
UDP-difosfo-N-Acetyl-glucosamini
Hyalurinihappo ja glykoproteiinit

Tähän linjaan voi saada  dietääristä vahvistusta galaktoosin saannista. koska siitä tiestä  voi  saada UDPGal ja  epimeraasilla UDPG  muotoa.

Eestilisestä  artikkelista lause: 

.... The first possibility is that insufficient amounts of HMM-HA are available to be detected by this method. Another aspect is a special property of the hyaluronic acid: the thixotropy. This term means that the longer a fluid undergoes shear stress during rheometer measurements, the lower becomes its viscosity (Hesaraki et al., 2013).

Bakteerilla ei ole niveliä, joihin se tarvitsisi hyaluronihappoa. se siirtää  synteesin teikohappotiehen.  ne baklteerit jotka soluseiniä rakentelee, ilmeisesti ottavat ihmiseltä näitä teitä, jteon endogeeni synteesi kompromittoituu.  Ehkä sen takia sodan jälkkeen arkkiatri Ylppo otti sen maitolinjan tubin vastaisesssa taistelussa. jokaisen suomalaisen lapsen oli saatava maitoa päivittäin. myös aikuiset ottivat saman linjan. Tämä antaa substraattia  aminosokerien synteesitiehen galaktoosin muunnosten kautta. Arvelen, että liika laktoosin vähennys ravinnsota ei ole aivan paras  ratkaisu. Vähälaktoosisuus sen sijaan oli otollisempaa.  Maitorasva  antaa myös palmitaatteja, joista keuhko valmistaa dipalmityylileistiinejä. joten kaikkea rasvaa ei pitäisi maidosta poistaa. jos tubi alkaa nostaa päätään kansassa.
Alla on  eestiläislähteestä kuva erään bakteerin soluseinäsynteeseistä

 
 Diabetes on toinen  kuoppa tiessä tässä aminosokerijohdannaisten synteesilinjassa.
kaikissa muissakin  lopputuotteissa .  Veren sokerin pysyttäminen normaalina on olennaista  jos käyttää maitosokeria , vastaavasti vähentää muita glukoosilähteitä, tai ottaa ainakin  huomioon maidosta tulevan sokerin määrän. Maidosta on omat  hyödyt.
  Sulfaatin inkorporoituminen  kondroitiinisulfaattiin ja glykoproteiineihin on 30- 60 %  alentunut diabeteksessa. Heparaanin biosynteesi  alenee myös 40% glomeruluksen basaalimembraanissa joka muuttuu läpäiseväksi.  Sialihappopitoisuus  on  10 %  vähentynyt diabeettisessa nefropatiassa. -

Luun aineenvaihdunnan biokemiallisista mittareista suomalainen artikkeli

http://docplayer.fi/11179290-Luun-aineenvaihdunnan-biokemialliset-mittarit-mita-miksi-ja-milloin.html

Tiatsidit kaiketi sopivat osteoporoosin vastalääkkeeksi!

Mutta varottava hypokloremiaa! (Ja painonnousua) (ja kuivayskää)
 http://jasn.asnjournals.org/content/18/9/2509.full

Osteoklasti ja kloridi

Kloridiallas kehossa on luun  turn over -prosessissa ajallisesti tärkeä timing-tekijä, siitä ei saa olla puutetta.

https://bmccellbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12860-015-0066-4

Background

Bone resorption is important for maintaining mineral homeostasis, adapting to functional loading, and healing damaged and fractured sites. The process of bone consumption is regulated by the number of osteoclasts, and relies heavily on the ability of individual osteoclasts to secrete H⁺ through the ruffled border, thus lowering the extracellular pH (pH_o) at a delimited bone surface.

The first demonstration of an acidic area adjacent to osteoclasts utilized the fluorescent probe acridine orange [1]. Later, it was shown—using pH microelectrodes—that osteoclasts can acidify the contact zone with a culture dish to less than pH 3 within a few minutes [2]. It has been proposed that extracellular acidification is a key step for the dissolution of the apatite-containing mineralized matrix [3, 4] and osteoclast intracellular pH (pH_i) regulation [5, 6, 7, 8]; in addition, H⁺ secretion creates a suitable pH, in the resorption lacuna, for enzymes to degrade the organic matrix [9]. Therefore, bone resorption depends on the expression and activity of H⁺-secreting proteins at the osteoclast ruffled border.

Several mechanisms have been implicated in contributing to the acidification of the resorption lacuna; such as: H⁺ secretion through vacuolar H⁺-ATPase (V-ATPase) [10] and a H⁺-coupled Cl⁻ secretion, by chloride channel 7 (ClC-7) [11]. Furthermore, the Na⁺/H⁺ exchanger, NHE-10 isoform [12], and a H⁺ conductance have been reported to regulate pH_i by means of acid secretion [5, 6, 13].

The movement of acid–base equivalents across the plasma membrane is crucial for pH_i regulation [14, 15]. At the osteoclast plasma membrane, the base-transporters include NBCn1 (Na⁺-HCO₃ ⁻ cotransporter) [16], and AE2 (Cl⁻/HCO₃ ⁻ anion exchanger) [12, 17, 18]; and the acid-transporters include V-ATPase, Na⁺/H⁺ exchanger and the aforementioned H⁺ conductance [5, 6, 13]. In addition to its role in osteoclast pH regulation, H⁺ secretion by the V-ATPase works in parallel with ClC-7 [19], which have been proposed as the key components of cellular machinery for extracellular acidification at the ruffled border (Fig. 1). It should also be noted that pH_i regulation is related to the translocation of several ions (as Na⁺ and Cl⁻) across the plasma membrane by specific proteins.

Sfingosiini-1-P ja reseptorit S1PR1 ja S1PR2 ja osteoklastit

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22691949

Biochim Biophys Acta. 2013 Jan;1831(1):223-7. doi: 10.1016/j.bbalip.2012.06.002. Epub 2012 Jun 9.

Sphingosine-1-phosphate signaling controlling osteoclasts and bone homeostasis.

Ishii M¹, Kikuta J.

Author information

Abstract

Bone is a dynamic organ that is continuously turned over during growth, even in adults. During bone remodeling, homeostasis is regulated by the balance between bone formation by osteoblasts and bone resorption by osteoclasts.

 However, in pathological conditions such as osteoporosis, osteopetrosis, arthritic joint destruction, and bone metastasis, this equilibrium is disrupted.

 Since osteoclasts are excessively activated in osteolytic diseases, the inhibition of osteoclast function has been a major therapeutic strategy.

 It has recently been demonstrated that sphingosine-1-phosphate (S1P), a biologically active lysophospholipid that is enriched in blood, controls the trafficking of osteoclast precursors between the circulation and bone marrow cavities via G protein-coupled receptors, S1PRs.

While S1PR1 mediates chemoattraction toward S1P in bone marrow, where S1P concentration is low, S1PR2 mediates chemorepulsion in blood, where the S1P concentration is high.

 The regulation of precursor recruitment may represent a novel therapeutic strategy for controlling osteoclast-dependent bone remodeling. By means of intravital multiphoton imaging of bone tissues, we have recently revealed that the reciprocal action of S1P controls the migration of osteoclast precursors between bone tissues and blood stream. Imaging technologies have enabled us to visualize the in situ behaviors of different cell types in intact tissues.

 In this review we also discuss future perspectives on this new method in the field of bone biology and medical sciences in general. This article is part of a Special Issue entitled Advances in Lysophospholipid Research.

Copyright © 2012 Elsevier B.V. All rights reserved.

PMID:

22691949

DOI:

10.1016/j.bbalip.2012.06.002

[Indexed for MEDLINE]
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5348531/figure/F1/

Luun biokemiallisesta kokoomuksesta ( Somogyi-Gans teesin johdannosta, 2004) .

LUUN ja DENTIININ BIOKEMIALLINEN KOKOOMUS

70 % mineralisoitunutta epäorgaanista hydroksiapatiittia ja 30 % orgaanista komponenttia, josta suurin osa on kollageenia tyyppi I (90%) ja sitten muita non-kollageeniproteiineja. Osteoblastit ja odontoblastit syntetisoivat suurimman osan näistä proteiineista, mutta osa tulee verenkierron kautta, akkumuloituvat matriksiin kalsiumiasitovien ominaisuuksiensa takia tai omatessaan affiniteettia hydroksiapatiittiin.

MINERAALIFAASI. HAP kiteet. ( 70 % luusta)

(Ca10(PO4)6(OH)2) on konventionelli kalsiumhydroksiapatiitttikaava (HAP). Kaavaanhan voi asettua muitakin mineraaleja.

Luusto sisältää 90 % kehon kalsiumista, 35 % kehon natriumista, 80 % kehon karbonaatista ja 60 % kehon magnesiumista.

HAP kide on 2-3 nm paksu ja 60 nm pitkä, sijaitsee pitkin kollageenisäikeitä tai niitten välisiä tilavuuksia. Mineralisoitunut substanssi  non stokiometrisesti karbonoitua apatiittia, jonka yhteenlaskettu pinta-ala on 100-200 neliömetriä grammaa kohden. Siitä seuraa että niillä on hyvin laaja välittävä pinta extrasellulaarisiin nesteisiin päin. Luumineraali on metabolisesti aktiivi joten jonien interaktiot ovat mahdollistettuja.

Miten kalsiumfosfaatin kiteen muodostus alkaa?

1.ontelovyöhykealueella yksittäisten kollageenisyitten välillä ilman orgaanisen matriksin aktiivista osallistumista ( homogeeni nukleaatio)

2. kasvava jatkokiteytyminen primäärikiteeseen seuraa orgaanisen matriksin komponenttien vaikutuksesta ( heterogeeni nukleaatio)

ORGAANINEN FAASI ( 30 % luusta)

KOLLAGEENI ( 90 % orgaanisista komponenteista)

kollageeneja on iso perhe, 38 geeniä koodaa näitä multimeerisiä proteiineja tuottaen 20 erilaista kypsää kollageenia.

Päätyyppi kollageenia kovissa mineralisoituvissa kudoksissa on kollageeni I. Se muodostuu kolmoishelixrakenteella kahdella alfa1 ja yhdellä alfa2 ketjulla. Tämä modifioituu posttranslationaalisesti fosforylaatioilla, hydroksylaatioilla ja sulfaatioilla, jolloin kolmoisrakenne edelleen komplisoituu. Polymeeri erittyy prekursorinaan peptidiulokkeet molemmissa päissään ( N ja C-terminaaleissaan).

Kaikkien ketjujen tulee olla aivan tarkasti järjestyksessä. Siksi yhdenkin ketjun mutaatiolla on kauaskantoiset seuraukset luukudokseen. Kollageeni I mutaatiot johtavat heterogeeniseen puutteelliseen luutumisen, osteogenesis imperfecta,” brittle bone disease”. Koska kollageenin tulee olla mineraalien saostumisella alustana, template, on arveltu eräiden osteoporoosimuotojenkin takana piilevän kollageeni-I.ketjun geenien rakenteellisen mutaation.

Heti solun ulkopuolella kollageenin tripletti modifioituu, kovalentteja sidoksia muodostuu, erot kovan ja pehmeän kudoksen välillä tulee esiin. Tämä poikkisidosten muodostumiskyky antaa luulle sen tyypillisen sitkeyden. Kollageenilla on vaikutuksia solufunktioihin, apoptoosiin, soluproliferaatioon ja differentioitumiseen monimutkaisen kontrollijärjestelmän kautta Se signaloi solupinnalta tumaan.

NON- KOLLAGEENIPROTEIINIT (NCP) ( yhteensä n. 10 % orgaanisesta matriksista)

NCP erittyy osteoblastista ja odontablastista ympäröivään ekstrasellulaarimatriksiin.

Fibronektiini; osteonektiini (ON) ; trombospondiini 1,2, osteopontiini (OPN) , tenaskiini-C, -X;

Fibronektiini (gp)

Yksi runsammista luun NCP-proteiineista on glykoproteiini fibronektiini. Se akkumuloituu ekstrasellulaarisesti osteo- ja odontogeneesin tapahtumakohtaan. Seerumi tai lähisolukko lähettää sitä. Fibronektiinilla on sekvenssi Arg-Gly.-Asp (RGD), mikä pystyy kiinnittymään integriiniresptoriin, mikä taas on osteoblastidifferentaatiolle ja elossapysymiselle tärkeä

Fibronektiini voi kiinnittyä myös muihin matrixproteiineihin ja säätää niiden aktiviteettia ja siten mineralisaatiota luussa.

Osteonektiini (gp)

Osteonektiini( ON) on glykoproteiini, välittää solu- matriksi interaktiota.

Samaan ryhmään matriksiin liittyviä tekijöitä kuuluvat 
trombospondiini 1 ja 2, osteopontiini (OPN), tenaskiini-C ja –X.

Kasvutekijät

Mineralisoituvissa kudoksissa on lisäksi kasvutekijöitä kuten TGF-beetta, IGF-1 ja 2, FGF-2 ja useita angiogeenisia kasvutekijöitä. Demineralisoitunut luumatriksikohta omaa vahvoja osteoinduktiivisia ominaisuuksia

MUITA NCP ovat SIBLING, SLRP, Gla-proteiinit ja seerumin proteiinit

SIBLINGs ( Small Integrin-Binding Ligand, N-linked Glycoprotein),

sisältää seuraavat OPN, BSP, DMP1, DSPP, BAG (bone acidic gp-75). Avainrooli luun ja dentiinin mineralisaatiossa.

Osteopontiini (OPN)

Tämän puute vaikuttaa osteoklastifunktioon, jota se säätää. Tätä on useissa kudoksissa. OPN on luussa runsain glykoproteiini ja sillä on korkea affiniteetti kollageeniin, kalsiumiin ja hydroksiapatiittiin. Se estää luun mineralisaatiota in vitro.

Bone sialoprotein ( BSP)

Luun sialoproteiini esiintyy samalla tavalla luussa ja dentiinissä. Alkavan apatiittikiteen tuma, nukleaattori. Mineralisaatiossa toimii inhibiittorina ohjaten kristallin kasvua.

Dentiinin matriksiproteiini (DMP-1)

Omaa useita happodomaaneja. Esiintyy luussa, dentiinissä ja aivossa. Sen yliekspressio aiheuttaa varhemmin alkavaa mineralisaatiota ja suurempia mineraalinoduluksia. On transkriptiokomponenttina aktivoitaessa osteoblastispesifisiä geenejä (OCN). Häiriintymät , viivästymät, osteoidin konversiossa luuksi ja predentiinin konversoitumisessa dentiiniksi varhaisvaiheessa ja liikamuodostus myöhäisvaiheessa voi olla osin perua tästäkin tekijästä.

Dentiini fosfoproteiini (DPP)

Dentiinin runsain NCP ekstraccellulaarimatriksissa. Tärkeä aloittaja ja modulaattori dentiinin apatiittikristallin muodostuessa. Sisältää runsasti  eräitä  toistosekvenssejä, joissa on mm Asp..

Dentiinin sialoproteiini (DSP)

Seuraavaksi runsain NCP dentiinin ECM:ssa. Mutaatio Dspp geenissä aiheuttaa ihmisellä dentinogenesis imperfecta –tautia. Esiintyy hampaassa, luussa ja osteoblastissa.

Matriksin extrasellulaarinen fosfoglykoproteiini (MEPE)

Tämän ektooppinen ilmenemä liittyy onkogeeniseen hypofosfatemiseen osteomalasiaan. Poistogeeninen eläin saa lisääntynyttä femoraaliluumassaa ja luuydinviljely osoittaa osteoblasteja lisääntyneenä. MEPE omaa ekspression osteoblasteissa ja osteosyyteissä.

Uusi SIBLING jäsen (2004)  on Bone acidic gp-75 (BAG)

PROTEOGLYGAANIT (PG)

kantavat suuria määriä hiilihydraattiyksikköjä tuloksena laajasta posttranslationaalisesta modifikaatiosta. GAG ( glykosaminoglykaaneja) lisäytyy entsymaattisesti. Isot PG-rakenteet voivat pakkautua ECM-matriksiin, tai olla pintakalvolla. Tällainen viimeksimainittu on perlekaani, ja sillä on suhdetta luun muodostukseenkin.

SLRP, small leucin rich proteoglycan

Avainrooli, mahdollisesti epäsuora, mutta kriittinen osuus kollageenin täsmällisessä rakentumisessa ja toiminnassa ja häiriöt johtavat alentuneessen mineralisoitumisen luussa. Kasvava perhe ( 12 tunnettua jäsentä) on pienet leusiinipitoiset PG-molekyylit. Molekyyliydin on proteiini on 40-60 kDa, joka voi sisältää kerataanisulfaattia (KS), heparaanisulfaattia (HS), dermataanisulfaattia (DS) tai kondroitiinisulfaattia (KS) kudoksesta riippuen.

Näitä ovat dekoriini, biglykaani, asporiini, lumikaani, fibromoduliini ja osteoadheriini.

Dekoriini

Yksi CS GAG molekyyli mineralisoituneessa kudoksessa. Kuuluu matriksin organisaatioon, sitoo kasvutekijöitä ja kollageenisäikeitä. Sitoo Ca++, interaktiossa hydroksyapatiittiin (HAP) ja säätelee kiteen muodostusta, sitoo ja säätelee TGF-beetaa. Poistogeeninen eläin tuottaa paksumpia kollageenisäikeitä ja särkyvää ihoa kuten ihmisten Ehler-Danlos-oireyhtymässä. Muodostaa dimeerejä. Löytyy kudoksista, joissa on runsaasti fibrillaarista kollageenia, luusta ja hampaasta.

Biglykaani

Kaksi CS GAG ketjua mineralisoituneissa kudoksissa. Toimii matriksin organisaatiossa, sitoo kasvutekijöitä ja kollageenia. Poistogeeniselle tulee osteoporoosia, pienempi luustomassa, kasvutahti häiriytyy, kollageenisäikeet ovat epäsäännölliset muodolta ja koolta. Löytyy hampaasta, luusta, keuhkosta, pernasta, maksasta.

Asporiini

Yksi mahdollinen O- ja yksi N-glykosylaatiokohta. Esiintyy osteoartriitin nivelrustossa, hampaassa, aortassa, uteruksessa, sydämessä ja maksassa.

Lumikaani

KS SLRP . ydin proteiini on vuorovaikutuksessa kollageeniin. Poistogeenisellä on fibrilleissä lateraalinen fuusio, josta tulee laajentuneet fibrillien välitilat ja paksummat fibrillit. Esiintyy useissa pehmeissä kudoksissa, rustossa, hampaassa ja luussa.

Fibromoduliini

KS SLPR. Sitoutuu kollageeniin, viivästää fibrillogeneesiä in vitro. Sitoo TGF-beetaa. Poistogeenisellä on ektooppista luutumista jänteissä ja kehittyy osteoartriittia. Löytyy luusta, hampaasta, rustosta, sydämestä, istukasta, keuhkoista, luulihaksista, munuaisista, haimasta.

Osteoadheriini

Sisältää KS, edistää integriini alfa v beeta 3- välitteistä soluliitosta. Omaa ison C-terminaalisen domaanin. Sitoo HAP: Ilmenee hampaassa ja luussa.

GLA PROTEIINIT

Tutut K-vitamiinin aineenvaihdunnan alueelta. K-vitamiini on koentsyymi näiden peptidien posttranslationaalisessa gamma-karboksylaatiossa, joten ne voivat sen jälkeen liittää kalsiumjoneja: funktionaaliset osteokalsiini (OCN) ja matrix Gla proteiini (MGP) ovat kaksi vitamiiniK-koentsyymia tarvitsevaa niistä tunnetusta 14 VKDP-peptidistä Vitamin K dependent peptides) . Niitä molempia voi kiertää verenkierrossa. MGP saostuu luussa varhemmin kuin OCN. Kalkkiutuneissa kollageenikudoksissa esiintyy MGP konstantimmalla painovakiolla kuin OCN. Molemmat sitovat vahvasti HAP tilanteessa, joka vaatii Ca ++ kantavien Gla-ryhmien valmiina oloa- ja tässä pääsee muodostumaan Ca-kompleksia mineraaliverkkoon. In vitro tilanteessa OCN on tehokas estäjä HAP-kristallin (liika?) sakkautumisille ja kemotaktinen osteoblastisoluille. Molemmat ovat komponentteja kehittyvissä hampaissa. Vitamiini K puute ei ole kuitenkaan osoittanut hampaissa kehitysvaurioita.
Jos on Marevan, Waran läkitys, kiertää  gammakarboksyloitumattomia  VKDP-peptidejä verenkierrossa. niitä sanotaan PIVKA proteiineiksi. Proteins induced by absence of K-vitamin or by  anti-K-vitamin.  ( Esim ucOC on tällainen, undercarboxylated Osteocalcin)

Osteokalsiini (OCN)

eristettävissä luusta ja dentiinistä.. Sillä on kolme Gla- tähdettä jotka voivat attraheerata Ca++.

Vain osteoblasti ja odontoblasti voi syntetisoida sitä.

OCN kohdegeenirepeyma johti pitkiin luihin ja niiden paksuuntumiseen ja diafyysin leventymiseen.

Matrix-Gla-proteiini (MGP)

Eristettävissä myös luusta ja hampaasta. Omaa viisi Gla-tähdettä ja attraheeraa täten 5 Ca++. Tätä on myös monissa muissa kudoksissa kuten keuhkot, sydän, rusto, verisuonten sileä lihassolu ja munuainen. (Sillä on ollut antiaterogeenisen tekijän mainetta ja ektooppisen kalkkiutumisen estäjän mainetta jo muutama vuosi sitten, kun sen rakenne selvitettiin)

MGP-geenin puutos aiheutti epänormaalia ja ektooppista ECM.-mineralisaatiota valtimoissa ja kasvulevyjen rustossa ja sisäisiä verenvuotoja. Tunnetaan myös Keitelin oireyhtymä, autosomaalisesti resessiivinen häiriö, jossa rusto kalkkiutui, perifeeristä pulmonaalista stenoosia esiintyi ja keskikasvot olivat hypoplastisia.

SEERUMIN PROTEIINIT

Luu ja dentiini sisältävät seerumiproteiinia ECM-matriksissa todennäköisesti sitoutuneena fysikokemiallisesti hydroksyapatiittiin. Näitä ovat albumiini, fetuiini ja protrombiini.

Albumiini

Albumiinilla voi olla antagonisoiva vaikutus synteettisen hydroksyapatiitin (HAP) dissoluutioon ja myös estävä vaikutus kiilteen mineralisaatioon. PH vaikuttaa albumniinin sitoutumiseen hydroksyapatiitiin.

Fetuiini ( alfa2HS-glykoproteiini)

Esiintyy luussa ja dentiinissä. Näitä esiintyy sikiöaikana ja ne vähenevät kohti aikuisuutta . Ne kuuluvat kystatiini--superperheesen, joka laajalti posttranslatiivisesti modifioidaan N-glykosylaatiolla, O-glykosylaatiolla, seriinifosforylaatiolla ja proteolyyttisellä prosessoinnilla.

Fetuiinilla on roolia luun muodostuksen säätelijänä, kun se toimii TGF-beetta ja BMP antagonistina. Syntynee maksassa, akkumuloituu luuhun ja hampaisiin. Fetuiinin puute TGF-beetan estymisen kautta johtaa kasvulevydefekteihin, liika luukasvuun ja kiihtyneeseen sytokiineista riippuvaan osteogeneesiin. Seerumiperäinen mineralisaation suppressori ja apatiittimuodostuksen hillitsijä.

Poistogeeninen ei kuitenkaan omannut erityistä luustoanomaliaa. Sen sijaan ektooppista pehmytkudosmikrokalkkia, niskassa, interkostaalilihaksissa ja raajalihaksisa oli havaittavaissa rajoitetusti.

Protrombiini

Trombiini muodostuu maksassa, munuaisessa ja pankreassoluissa. Primäärimuotoisena se omaa 622 aminohappoa, veressä kiertävänä 579 aminohappoa, veressä se kiertää proentsyymimuotoisena protrombiinina. Kromosomi 11 koodaa tätä geeniä . Modifioituna Gla-ryhmillä siinä on 10 kpl näitä kalsiuminkantajakohtia N-terminaalia lähellä, signaalipeptidiosassa. Jos ei ole K-vitamiinivaikutusta, peptidi on karboksyloitumaton (PIVKA) ja tehoton.

Kun on trombiininmuodostutilanne, Gla domaani vastaa liittymisestä fosfolipidielementteihin ja hydroksiapatiittiin(HAP) trombiinin lähtiessä hyytymiskaskadiin tietyille tehtävilleen. PT vaikuttaa koagulaatiokaskadin puolella tapahtumapaikan lokalisaatioon osaltaan.

PT löytyy luufraktioistakin, mutta ei ole vielä in vivo varmistettu tätä tietoa.

PT löytyi osteoidista, seerumiperäisenä. Se assosioituu tyypin I kollgeeniin ja estää kollageenin fibrillogeneesiä ja antaa aihetta HAP-kristallien kasvulle annoksesta riippuvalla tavalla,

Gla-domaani tarvitaan proteiini - interaktioon. PT omaa pari rinkulalenkkiä, jotka tekevät interaktion. Itse trombiinidomaani on C-terminaalissa. Gla-domaan ( N-päässä) omaa 3-disulfidi kolmoissilmukkarakenteen, lenkkidomaanit F1 ja F2 ja protrombiini2. Gla ja ensimmäinen silmukka muodostavat F1- fragmentin protrombiinissa.

Toinen silmukkadomaani F2 ja PT2 muodostavat altatrombiinin heti-inaktiivin prekursorin. Eriteproteiinina PT omaa N-terminaalisen signaalipeptidin, joka tarvitaan, että se ensinnäkin erittyy ER:stä. ja se osa erottuu proteiinista sekretiovaiheessa jo. Protrombiinin osuus in vivo luumatriksissa on vielä avoin. Ainakin se voi kantaa 10 Ca++jonia.

MATRIX-PROTEIINIEN (MMPs alaryhmineen 1-23) DEGRADAATIO

Mineralisoituvan sidekudoksen ECM käy omaa remodelin kaskadia ja mineralisoitunut luukudos omaansa- dynaamisesti.

MMP proteiinit edustavat multigeeniperhettä, jossa on yli 25 eritettyä tai solupintaan kiinnittynyttä entsyymiä. Niiden tehtävänä on prosessoida tai hajottaa useita ekstrasellulaarisia subtraatteja. Niitä kutsutaan matrix metaalloproteinaaseiksi, koska ne vaativat jotain metallia, useimmin sinkkiä (Zn++) katalyyttiseen aktiviteettiin ja kykyyn hajoittaa ECM-struktuuriproteiineja. Ne erittyvät zymogeeneina ja vaativat aktivaatiossa proteolyyttisen prosessoimisen. Niitä kontrolloi endogeenit metalloproteinaasi-inhibiittorit (TIMPs).

MMPs entsyymeille on  kuvattu myös eräs muu säätelymekanismi (kuin proenzyymin aktivaatio tai TIMPs ): aktivoituminen vain sitoutumalla suoraan SIBLING-proteiineihin ja struktuurin muutoksella

(Lisse: Olen tehnyt yhteen blogiini MMP ja TIMP  mooekyyleistä  muistilistaa, johon olen liittänyt myös ADAM ja ADAMTs proteiinit)

MMP toiminta on äärimmäisen komplisoitunutta, sillä ne ovat mukana lukuisissa fysiologisissa ja patologisissa prosesseissa, sikiökehityksen eri vaiheissa, kudosmorfogeneesissä, haavan paranemisessa, tulehduksellisissa sairauksissa ja syövässä, joten niiden aktiviteettia täytyy kontrolloida monilla eri tasoilla. Epätasapaino näiden proteinaasien . aktiviteetissa johtaa vakaviin sairaustiloihin kuten RA ja maligniteetit Vastaavathan ne seuraavista seikoista: niiden kohde molekyyylit ovat muita proteinaaseja, proteaasiinhibiittoreita, hyytymistekijöitä, kemotaktisia molekyylejä, latentteja kasvutekijöitä, GF-sitovia proteiineja, solupintareseptoreja, C-C adheesiomolekyylöejä ja mahdollisesti kaikkia ECM-proteiineja. Ne osaltaan  sorvaavat  myös kehoa pysymään " tavallisena" ja rajoittavat liikakasvuja ja vaikuttavat turhan  funktionaalisesti kuormittavan materiaalin poistamsita  ja plastisuuden  säilymistä  kudosuusiutumisen kaskadissa- jo yksi ainut MMP tai ADAMTS on väitöskirja-aihe- mutta jos valitsee kliinisen aiheen, voi luetteloida  tutkimansa kudoksen MMP, TIMP ja ADAM/ADAMTS kirjon)  .

MMPs alaryhmistä

MMP-3 knockout: Kollageenin indusoima artriitti

MMP-9 knockout: Viivästynyt kasvulevyn suonitus ja enkondraalisen luutumisen siirtyminen tuonnemmaksi, puutteellinen osteoklastien rekrytointi.

MMP-13 omaa merkitystä luun aineenvaihdunnassa ja homeostaasissa.

MMP-14 poistogeenisyys: epäadekvaatti kollageenin turn over, vaikeita luu-ja sidekudospoikkeavuksia, luutumishäiriötä ja angiogeneesihäiriötä, viivästynyt hampaiden puhkeaminen, varhainen postnataali mortaliteetti.

Hammaskudoksesta on osoitettu MMP-1,-2,-9,-10,-11,-13,-14,-15,-16,-17,-19,-20 ja -23.lisäksi TIMP-1,-2 ja -3.

Odontoplastissa vain on MMP-7,-8,-24 ja -25.

Odontoplastissa vain esiintyi MMP-2,-10,-11,-14 ja -20.

Pulpassa esiintyi enemmän MMP-13 ja MMP-17.

Odontoplastissa ja pulpassa ei esiintynyt MMP-3 tai MMP-12.

Miltei vain kiilteessä ( enamel), odontoblastissa ja pulpassa esiintyi MMP-20, enamelysiini.

Näiden MMP-proteiinien moninainen läsnäolo ja niiden modulaattorien ilmeneminen hammaskudoksessa vaikuttaa suuresti hyvin dynaamista solu-matrix (C-M) interaktiota.

CALCIUM SIGNALING

Keho käyttää suuren osan energiaa pitämään yllä calsiumgradienttia solun ulko ja sisäpinnan välillä. Ulkopuolella on 1000 kertainen pitoisuus ( mM). Liika kalsium solun sisällä on solulle vaarallista.Solun järjestelmät pitää vähäkalkkinen sisämiljöö ja kuitenkin intergroida itselleen tärkeät signaalinvälittäjä kalsiumit saatavilla oleviin varastoihin, on monipuolinen järjestelmä. Solupinnalla on usealla eri tavalla toimivia kalsiumkanavia, jotta kaikki tarpeet saadaan täytettyä eri tilanteissa. Solun sisätilan säätelyssä neutraloiva asoosioiminen proteiiniin on yksi tie.

VSCC on jännitteestä riippuva kalsiumkanava.

Matalakapasiteettinen kalsiumkanava on eräs typpi jännitteestä riippuvia kanavia: dihydropyridiinireseptori, ryanodiinireseptorikanavan (RyR) kytkeminen ER-kalvolla tehtävänä.

Jännitteestä riippumattomat kalsiumkanavat antavat useita teitä kalsiumin sisäänvirtausta.

Ligand-gated channels ( NMDA, AMPA, kainate, nAchR, 5HT3, ATP(P2X).

Store operated channels , avautuu kun Ca++ vapautuu ic.(IP3R, diffusible Ca++ influx factor, tai kanavan kiinnittymä kalvoon)

Ca++-release activated channel, hematopoieettisessa solulinjassa (TRP,TRPC, TRPV,TRPM)

TRPC vastaa PLC beetta activation kautta vasteena hormonille tai muulle transmittorille Sekundaarivälittäjiä ovat. DAG, sfingosiini, ADB-riboosi, arakidonihappo tai muu signaali
(Kommenttini: (sfingosiiniaineenvaihdunta on riippuvainen K-vitamiinista, koska  runkomolekyylin sfinganiinin  syntymiseen vaaditaan K-vitamiiniaikutus. Katabolia-anabolia  suhde siinä molekyylikartassa   on lähde moniin nukleaarisiin häiriösäätöihin kalsiumin takaisinsäätelyssä eli  deregulaatiossa: Delayed deregulation of  Ca++. Muulla tavalla ei tätä voi oikaista kuin lisäämllä vihreitten vihannesten käyttöä kansanlaajuisesti suosituksilla)

TRPV ja TRPM vastaavat sensorisiin stimuluksiin: lämpötila, osmolaarisuus. Valot, hajut, makumolekyylit vaikuttavat signaalikaskadilla, joka avaatai sulkee syklisellä nukleotidilla säädellyn kanavan (cAMP, cGMP).

Harvoja poikkeuksia lukuunottamatta signaalikaskadit aktivoivat useimmat jännitteestä riippumattomat tiet.

Tavallisin reitti on signaalitie PLC,PIP2, IP3, DAG. (Kommentti:tässä reittitiessä on myös ylenen  dieettivirhelähde hyvinvointimaissa:  orgaanisen ja epäorganisen  fosfaatin  saannin  suhde  nautitussa ravinnossa on  alentunut  viime vuosisadan aikana, koska  fytiini fermentoidaan,  jauhot tehdään hienoiksi, sokeria lisätään liikaa ja jyvien ja siementen käyttö  on  alemopaa kuin entisinä vuosisatoina.  Lisätään myös keinottekoisia  epäorgaanisia fosfaatteja elintarvikkeen valmistukseen- tästä seuraa että PI-signalointijärjestelmä kuormittuu ja häiriintyy ja jothaa metabolisiin oireyhtymiin).

Ligandit kuten hormonit voivat sitoutua yli tuhanten G-proteiiniin liittyneeseen reseptoriin, joka aktivoi PLC beetta.

Muita PLCjäsenia kuten PLC gammaa, aktivoi kasvutekijät ja siitä vaikuttuu tyrosiinikinaasireseptori.

RyR ja IP3 kanavat välittävät kalsiumin vapautumista ER:stä.Kun Ca++ic nousee RyR ja luo kalsiumin vapauttimaista solusta. cADP-riboosi, sfingosiini ja NAD-aktivoituvat kanavat omaavat sekvenssiyhtäläisyyttä RyR kanssa.

Solun sisällä kalsiumvarastoja on ER, Golgi ja mitokondria. Niissä proteiinit puskuroivat Ca++ joneja calretikuliini ( CRT), calsequestriini ja calnexiini (CNX) Toisaalta sytosolissa on erityisiä proteiineja, jotka ovat liikkuvia kalsiumin puskureita, tasoittaen kalsiumpiikkejä ja kertymiä. Näitä ovat calbindiinit, parvalbumiini, kalmoduliini ja S100 protiiniperhe.

Kalsiumin vahva extruusio solusta saadaan aikaan kahdella proteiiniperheellä: plasmamembraanin ATP-aasilla ja natrium-kalsiumjonivaihtajalla. Solun sisäinen Ca++pitoisuus saadaan myös madaltumaan siirtämällä Ca++ solunsisäisiin organelleihin,joista suurin on ER. Tämä tapahtuu SERCA-järjestelmällä. Mitokondriaan on uniporter. Golgin laitteeseen on P-tyyppinen kalsium-ATP-aasi.

Mitokondria voi vapauttaa kalsiumia natrium-vety/ kalsium vaihtajallaan ja joskus permeabiliteetin modulaatiolla (permeability transition pore).

Vapautuminen Golgista ja tumamembraanista tapahtuu tapahtuu intrasellulaarisen membraanin kautta kuten ER:ssä.

Kun luun ja dentiinin monet solutyypit sijaitsevat minerálisoituneen matriksin keskellä tai lähellä , niitten on täytynyt kehittää hienoja järjestelmiä, jotta suuret määrät kalsiumia voitaisiin kuljettaa solujen kautta niiden elinkykyisyyden vaurioitumatta.
(Huom. Periaatteellinen ajatukseni:  Kehossa on suuri määrä kalsiumia,  varisiasesta kalsiumin akuutista puutteesta ei ole kyse oiekastaan koskaan, vaan kalsiumin säätelyn  jonkin vaiheen  viivästymisestä- ja kalsiumin asettumsiesta epäfunktionaalisiin kohtiin)

Ca++ TRANSPORT luussa ja dentiinissä

On tutkittu minne kalsium menee intravenöösiä tietä. Se asettuu dentiinin reunoille jo 30 sekunttia injektiosta. Odontoblasteissa se on 2 minuutin päästä ja dentiinissä 10 minuutin päästä. Sen kulku on transsellulaarinen ja osoittaa odontoblastin aktiivisti osallistuvan Ca++ jonin kuljetukseen vaskulaarisesta verkosta extrasellulaariseen matriksiin. Prosessin on oltava hyvin koordinoitu, koska jonit konsentroituvat 2-3 kertaista kemiallista gradienttia vastaan. Siis ehkä ensin on transsellulaarinen kuljetus, sitten yksisuuntainen kuljetus, sitten transmemraani extrasellulaarinen extruusiomekansimi odontoblastien kärkiosista käsin.

Jotta solut voisivat hyvin, Ca-jonien pitoisuus on pidettävä mikromolaarisissa rajoissaan, kun taas extrasellulaarisesti ja veren plasman puolella pitoisuus on luokkaa 3 mM. Tästä seuraa rajoituksiai kalsiumin soluun pääsyyn. Sisäänpääsymekanismeissa on todettu odontoblasteista Ca-kanavatyypit L, N ja T

Osteoblasteissa, osteosyyteissä ja osteoblastisolulinjoissa tavattiin kanavatyypit L ja T sekä mekanosensitiivisiä kanavia.

Luun mineralisoitumisen tieteestä

https://www.researchgate.net/profile/Eszter_Somogyi-Ganss

BMP, Smad ja osteoporosis

Haku 1.2. 2017 40 vastausta ja otan nämä talteen.

Items: 1 to 20 of 40

Select item 281283041.

Targeting osteoblastic casein kinase-2 interacting protein-1 to enhance Smad-dependent BMP signaling and reverse bone formation reduction in glucocorticoid-induced osteoporosis.

Liu J, Lu C, Wu X, Zhang Z, Li J, Guo B, Li D, Liang C, Dang L, Pan X, Peng S, Lu A, Zhang B, Zhang G.

Sci Rep. 2017 Jan 27;7:41295. doi: 10.1038/srep41295.

The underlying mechanism of the reduced bone formation during the development of glucocorticoid-induced osteoporosis (GIO) remains unclear. Here, we found that the highly expressed CKIP-1 together with lowly expressed total and phosphorylated Smad1/5 in bone samples was accompanied by either the reduced serum bone formation markers in GIO patients or the decreased bone formation in GIO mice.

 In vitro studies showed that the highly expressed CKIP-1 could promote Smad1 ubiquitination to suppress the Smad-dependent BMP signaling and inhibit osteogenic differentiation and mineral deposition in MC3T3-E1 cells during glucocorticoid treatment. Further, the reduced bone formation in GIO mice could not only be prevented by osteoblasts-specific Ckip-1 ablation, but also be attenuated after osteoblasts-specific Smad1 overexpression. Moreover, osteoblasts-targeting CKIP-1 siRNA treatment also attenuated the bone formation reduction in GIO mice. These study suggest that the highly expressed CKIP-1 in osteoblasts could suppress the Smad-dependent BMP signaling and contribute to the bone formation reduction in GIO. Targeting osteoblastic CKIP-1 would be a novel bone anabolic strategy for GIO patients.Free Article

Similar articles
CK1P-1 = Casein Kinase 2-Interacting Protein 1 (Geeni  PLEKHO 1)

Select item 280839092.

Increased PLEKHO1 within osteoblasts suppresses Smad-dependent BMP signaling to inhibit bone formation during aging.

Liu J, Liang C, Guo B, Wu X, Li D, Zhang Z, Zheng K, Dang L, He X, Lu C, Peng S, Pan X, Zhang BT, Lu A, Zhang G.

Aging Cell. 2017 Jan 13. doi: 10.1111/acel.12566. [Epub ahead of print]
 Emerging evidence indicates that the dysregulation of protein ubiquitination plays a crucial role in aging-associated diseases. Smad-dependent canonical BMP signaling pathway is indispensable for osteoblastic bone formation, which could be disrupted by the ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of Smad1/5, the key molecules for BMP signaling transduction.
 However, whether the dysregulation of Smad1/5 ubiquitination and disrupted BMP signaling pathway is responsible for the age-related bone formation reduction is still underexplored. Pleckstrin homology domain-containing family O member 1 (PLEKHO1) is a previously identified ubiquitination-related molecule that could specifically target the linker region between the WW domains of Smurf1 to promote the ubiquitination of Smad1/5.
 Here, we found an age-related increase in the expression of PLEKHO1 in bone specimens from either fractured patients or aging rodents, which was associated with the age-related reduction in Smad-dependent BMP signaling and bone formation.
 By genetic approach, we demonstrated that loss of Plekho1 in osteoblasts could promote the Smad-dependent BMP signaling and alleviated the age-related bone formation reduction. In addition, osteoblast-specific Smad1 overexpression had beneficial effect on bone formation during aging, which could be counteracted after overexpressing Plekho1 within osteoblasts.
By pharmacological approach, we showed that osteoblast-targeted Plekho1 siRNA treatment could enhance Smad-dependent BMP signaling and promote bone formation in aging rodents. Taken together, it suggests that the increased PLEKHO1 could suppress Smad-dependent BMP signaling to inhibit bone formation during aging, indicating the translational potential of targeting PLEKHO1 in osteoblast as a novel bone anabolic strategy for reversing established osteoporosis during aging
Free Article

Similar articles

 

Select item 280405103.

Du-Huo-Ji-Sheng-Tang and its active component Ligusticum chuanxiong promote osteogenic differentiation and decrease the aging process of human mesenchymal stem cells.

Wang JY, Wen CS, Hung SC, Chen PW, Chiu JH.

J Ethnopharmacol. 2016 Dec 28. pii: S0378-8741(16)32324-8. doi: 10.1016/j.jep.2016.12.011. [Epub ahead of print]

PMID:

28040510

Similar articles

Select item 279961684.

Follicle-Stimulating Hormone β-subunit Potentiates Bone Morphogenetic Protein 9-induced Osteogenic Differentiation in Mouse Embryonic Fibroblasts.

Su XY, Zou X, Chen QZ, Zeng YH, Shao Y, He BC, Liu H.

J Cell Biochem. 2016 Dec 20. doi: 10.1002/jcb.25849. [Epub ahead of print]

PMID:

27996168

Similar articles

Select item 277796445.

All-trans retinoic acid shifts rosiglitazone-induced adipogenic differentiation to osteogenic differentiation in mouse embryonic fibroblasts.

Shao Y, Chen QZ, Zeng YH, Li Y, Ren WY, Zhou LY, Liu RX, Wu K, Yang JQ, Deng ZL, Yu Y, Sun WJ, He BC.

Int J Mol Med. 2016 Dec;38(6):1693-1702. doi: 10.3892/ijmm.2016.2782.

PMID:

27779644

Free PMC Article

Similar articles

Select item 275066306.

Effects of yuja peel extract and its flavanones on osteopenia in ovariectomized rats and osteoblast differentiation.

Jeon EJ, Lee DH, Kim YJ, Ahn J, Kim MJ, Hwang JT, Hur J, Kim M, Jang YJ, Ha TY, Seo DH, Lee JS, Sung MJ, Jung CH.

Mol Nutr Food Res. 2016 Dec;60(12):2587-2601. doi: 10.1002/mnfr.201600257.

PMID:

27506630

Similar articles

Select item 274478557.

Selective compounds enhance osteoblastic activity by targeting HECT domain of ubiquitin ligase Smurf1.

Zhang Y, Wang C, Cao Y, Gu Y, Zhang L.

Oncotarget. 2016 Jul 18. doi: 10.18632/oncotarget.10648. [Epub ahead of print]

The HECT-type ubiquitin ligase Smurf1 (Smad ubiquitination regulatory factor-1) plays the prominent role in regulation of bone formation, embryonic development, and tumorigenesis by directing the ubiquitin-proteasomal degradation of specific targets. In contrast with RING-type E3s, the catalytic HECT domain of Smurf1 firstly binds to and then transfers ubiquitin (Ub) molecules onto the substrates. The Smurf1-Ub interaction is required for Smurf1 catalytic ligase activity to promote substrate degradation. However, so far specific regulators or compounds controlling Smurf1-Ub interaction and the ligase activity have not been identified. Here we report two small molecule compounds targeting Ub binding region of HECT domain interrupt Smurf1-Ub contact, inhibit Smurf1 ligase activity and stabilize BMP signal components Smad1/5 protein level. Furthermore, these compounds increase BMP signal responsiveness and enhance osteoblastic activity in cultured cells. These findings provide a novel strategy through targeting Smurf1 ligase activity to potentially treat bone disorders such as osteoporosis.Free Article

Similar articles

 

Select item 273890898.

Identification of human serum protein targets of Qianggu Decoction () in primary type I osteoporosis based on tandem mass tag labeling and liquid chromatography-tandem mass spectrometry technology.

Liang BC, Shi XL, Li CW, Shi ZY, He WT, Yao JL, Kong LC, Li XY.

Chin J Integr Med. 2016 Jul 7. [Epub ahead of print]

PMID:

27389089

Similar articles

Select item 271803159.

Traditional Chinese medicine formulas for the treatment of osteoporosis: Implication for antiosteoporotic drug discovery.

Zhang ND, Han T, Huang BK, Rahman K, Jiang YP, Xu HT, Qin LP, Xin HL, Zhang QY, Li YM.

J Ethnopharmacol. 2016 Aug 2;189:61-80. doi: 10.1016/j.jep.2016.05.025. Review.

PMID:

27180315

Similar articles

Select item 2717574110.

Methylsulfonylmethane enhances BMP‑2‑induced osteoblast differentiation in mesenchymal stem cells.

Kim DN, Joung YH, Darvin P, Kang DY, Sp N, Byun HJ, Cho KH, Park KD, Lee HK, Yang YM.

Mol Med Rep. 2016 Jul;14(1):460-6. doi: 10.3892/mmr.2016.5274

Huom. Cinnamaldehydi on  tutkittujen aineiden joukossa.

Similar articles

Select item 2702572211.

Biological Silicon Stimulates Collagen Type 1 and Osteocalcin Synthesis in Human Osteoblast-Like Cells Through the BMP-2/Smad/RUNX2 Signaling Pathway.

Dong M, Jiao G, Liu H, Wu W, Li S, Wang Q, Xu D, Li X, Liu H, Chen Y.

Biol Trace Elem Res. 2016 Oct;173(2):306-15. doi: 10.1007/s12011-016-0686-3.

PMID:

27025722 Similar articles

Select item 2693218212.

Cyclophilin A (CypA) Plays Dual Roles in Regulation of Bone Anabolism and Resorption.

Guo M, James AW, Kwak JH, Shen J, Yokoyama KK, Ting K, Soo CB, Chiu RH.

Sci Rep. 2016 Mar 2;6:22378. doi: 10.1038/srep22378.

Silicon is essential for bone formation. A low-silicon diet leads to bone defects, and numerous animal models have demonstrated that silicon supplementation increases bone mineral density (BMD) and reduces bone fragility. However, the exact mechanism of this action has not been characterized. In this study, we aimed to determine the role of biological silicon in the induction of osteoblast differentiation and the possible underlying mechanism. We examined whether orthosilicic acid promotes collagen type 1 (COL-1) and osteocalcin synthesis through the bone morphogenetic protein-2 (BMP-2)/Smad1/5/runt-related transcription factor 2 (RUNX2) signaling pathway by investigating its effect in vitro at several concentrations on COL-1 and osteocalcin (OC) synthesis in human osteosarcoma cell lines (MG-63 and U2-OS). The expression of relevant proteins was detected by Western blotting following exposure to noggin, an inhibitor of BMP-2. In MG-63 cells, immunofluorescence methods were applied to detect changes in the expression of BMP-2, phosphorylated Smad1/5 (P-Smad1/5), and RUNX2. Furthermore, rat bone mesenchymal stem cells (BMSCs) were used to determine the effect of orthosilicic acid on osteogenic differentiation. Exposure to 10 μM orthosilicic acid markedly increased the expression of BMP-2, P-Smad1/5, RUNX2, COL-1, and osteocalcin in osteosarcoma cell lines. Enhanced ALP activity and the formation of mineralized nodules were also observed under these conditions. Furthermore, preconditioning with noggin inhibited the silicon-induced upregulation of P-Smad1/5, RUNX2, and COL-1 expression. In conclusion, the BMP-2/Smad1/5/RUNX2 signaling pathway participates in the silicon-mediated induction of COL-1 and osteocalcin synthesis, and orthosilicic acid promotes the osteogenic differentiation of rat BMSCs.Free PMC Article

Similar articles
 

Select item 2629995113.

WSS25, a sulfated polysaccharide, inhibits RANKL-induced mouse osteoclast formation by blocking SMAD/ID1 signaling.

Chen C, Qin Y, Fang JP, Ni XY, Yao J, Wang HY, Ding K.

Acta Pharmacol Sin. 2015 Sep;36(9):1053-64. doi: 10.1038/aps.2015.65.

PMID:

26299951

Free PMC Article

Similar articles
 

Select item 2605099214.

MiR-26a Rescues Bone Regeneration Deficiency of Mesenchymal Stem Cells Derived From Osteoporotic Mice.

Li Y, Fan L, Hu J, Zhang L, Liao L, Liu S, Wu D, Yang P, Shen L, Chen J, Jin Y.

Mol Ther. 2015 Aug;23(8):1349-57. doi: 10.1038/mt.2015.101.

MiR-26a exerts its effect by directly targeting Tob1, the negative regulator of BMP/Smad signaling pathway by binding to the 3'-untranslated region and thus repressing Tob1 protein expression. Our findings indicate that miR-26a may be a promising therapeutic candidate to enhance bone formation in treatment of osteoporosis and to promote bone regeneration in osteoporotic fracture healing. Free PMC Article

Similar articles
 

Select item 2564045215.

Osteoporosis-associated alteration in the signalling status of BMP-2 in human MSCs under adipogenic conditions.

Donoso O, Pino AM, Seitz G, Osses N, Rodríguez JP.

J Cell Biochem. 2015 Jul;116(7):1267-77. doi: 10.1002/jcb.25082.

PMID:

25640452

Similar articles

Select item 2533151716.

Systemic injection of CK2.3, a novel peptide acting downstream of bone morphogenetic protein receptor BMPRIa, leads to increased trabecular bone mass.

Akkiraju H, Bonor J, Olli K, Bowen C, Bragdon B, Coombs H, Donahue LR, Duncan R, Nohe A.

J Orthop Res. 2015 Feb;33(2):208-15. doi: 10.1002/jor.22752.

PMID:

25331517

Free PMC Article

Similar articles

Select item 2493270117.

GATA4 is essential for bone mineralization via ERα and TGFβ/BMP pathways.

Güemes M, Garcia AJ, Rigueur D, Runke S, Wang W, Zhao G, Mayorga VH, Atti E, Tetradis S, Péault B, Lyons K, Miranda-Carboni GA, Krum SA.

J Bone Miner Res. 2014 Dec;29(12):2676-87. doi: 10.1002/jbmr.2296.

PMID:

24932701

Free PMC Article

Similar articles

Select item 2430082418.

All-trans retinoic acid modulates bone morphogenic protein 9-induced osteogenesis and adipogenesis of preadipocytes through BMP/Smad and Wnt/β-catenin signaling pathways.

Liu Y, Liu Y, Zhang R, Wang X, Huang F, Yan Z, Nie M, Huang J, Wang Y, Wang Y, Chen L, Yin L, He B, Deng Z.

Int J Biochem Cell Biol. 2014 Feb;47:47-56. doi: 10.1016/j.biocel.2013.11.018.

PMID:

24300824

Similar articles

Select item 2427903219.

[Advances in osteogenic mechanism and osteogenic effects of bone morphogenetic protein 6].

Xu G, Zhang C, Zhou J, Huang Z, Meng H.

Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2013 Sep;27(9):1144-7. Review. Chinese.

PMID:

24279032

Similar articles

Select item 2422794720.

Nectandrin A Enhances the BMP-Induced Osteoblastic Differentiation and Mineralization by Activation of p38 MAPK-Smad Signaling Pathway.

Kim DY, Kim GW, Chung SH.

Korean J Physiol Pharmacol. 2013 Oct;17(5):447-53. doi: 10.4196/kjpp.2013.17.5.447.

PMID:

24227947

Free PMC Article

Similar articles

Select item 2289781621.

Activated NF-κB in bone marrow mesenchymal stem cells from systemic lupus erythematosus patients inhibits osteogenic differentiation through downregulating Smad signaling.

Tang Y, Xie H, Chen J, Geng L, Chen H, Li X, Hou Y, Lu L, Shi S, Zeng X, Sun L.

Stem Cells Dev. 2013 Feb 15;22(4):668-78. doi: 10.1089/scd.2012.0226.

PMID:

22897816

Free PMC Article

Similar articles
 

Select item 2249643122.

Osteogenic activity of silymarin through enhancement of alkaline phosphatase and osteocalcin in osteoblasts and tibia-fractured mice.

Kim JL, Park SH, Jeong D, Nam JS, Kang YH.

Exp Biol Med (Maywood). 2012 Apr;237(4):417-28. doi: 10.1258/ebm.2011.011376.

PMID:

22496431 Similar articles

Select item 2209561123.

PlexinA2 mediates osteoblast differentiation via regulation of Runx2.

Oh JE, Kim HJ, Kim WS, Lee ZH, Ryoo HM, Hwang SJ, Lee Y, Kim HH.

J Bone Miner Res. 2012 Mar;27(3):552-62. doi: 10.1002/jbmr.1471.

PMID:

22095611Free Article 

Select item 2203691124.

Altered plasma membrane dynamics of bone morphogenetic protein receptor type Ia in a low bone mass mouse model.

Bragdon B, D'Angelo A, Gurski L, Bonor J, Schultz KL, Beamer WG, Rosen CJ, Nohe A.

Bone. 2012 Jan;50(1):189-99. doi: 10.1016/j.bone.2011.10.016.

PMID:

22036911

Free PMC Article

Similar articles
 

Select item 2188745625.

Honokiol stimulates osteoblastogenesis by suppressing NF-κB activation.

Yamaguchi M, Arbiser JL, Weitzmann MN.

Int J Mol Med. 2011 Dec;28(6):1049-53. doi: 10.3892/ijmm.2011.786.

PMID:

21887456

Similar articles

Select item 2044362326.

Betulinic acid stimulates the differentiation and mineralization of osteoblastic MC3T3-E1 cells: involvement of BMP/Runx2 and beta-catenin signals.

Lo YC, Chang YH, Wei BL, Huang YL, Chiou WF.

J Agric Food Chem. 2010 Jun 9;58(11):6643-9. doi: 10.1021/jf904158k.

PMID:

20443623

Similar articles

Select item 2041788027.

Simvastatin promotes osteoblast viability and differentiation via Ras/Smad/Erk/BMP-2 signaling pathway.

Chen PY, Sun JS, Tsuang YH, Chen MH, Weng PW, Lin FH.

Nutr Res. 2010 Mar;30(3):191-9. doi: 10.1016/j.nutres.2010.03.004.

Statins inhibit 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase, which catalyzes the conversion of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A to mevalonate, a rate-limiting step in cholesterol synthesis. Statins are able to reduce cardiovascular risk in hypercholesterolemic patients. In recent years, the possible effect of statins on bone tissue has received particular attention. The present study was undertaken to understand the events of osteoblast differentiation induced by statins. Our hypothesis is that simvastatin promotes osteoblast viability and differentiation via Ras/Smad/Erk/bone morphogenic protein (BMP)-2 signaling pathway. The viability and differentiation of osteoblasts were examined by mitochondrial activity assay, alkaline phosphatase (ALP) activity, and gene expression. The associated signaling pathways were analyzed by cytoplasmic and membrane proteins manifestation. After administration of 10(-6) M simvastatin, the ALP activity was significantly enhanced, and the expression of BMP-2, ALP, sialoprotein, and type I collagen genes were up-regulated. After simvastatin treatment, both the RasGRF1 and phospho-RasGRF1 in the cytoplasm decreased significantly, whereas those on the plasma membrane increased. A marked increase in membranous GAP-associated protein (P190) and the activated form of both phospho-extracellular signal-regulated kinase1/2 and phospho-Smad1 were also noted. In conclusion, this study shows that statins pose a positive effect on the metabolism of osteoblasts. Simvastatin can promote osteoblast viability and differentiation via membrane-bound Ras/Smad/Erk/BMP-2 pathway. Statins stimulate osteoblast differentiation in vitro and may be a promising drug for the treatment of osteoporosis in the future.

Similar articles

 

Select item 1974780928.

Icariin isolated from Epimedium pubescens regulates osteoblasts anabolism through BMP-2, SMAD4, and Cbfa1 expression.

Hsieh TP, Sheu SY, Sun JS, Chen MH, Liu MH.

Phytomedicine. 2010 May;17(6):414-23. doi: 10.1016/j.phymed.2009.08.007.

PMID:

19747809

Similar articles

Select item 1941931429.

Enhanced osteoclastogenesis causes osteopenia in twisted gastrulation-deficient mice through increased BMP signaling.

Sotillo Rodriguez JE, Mansky KC, Jensen ED, Carlson AE, Schwarz T, Pham L, MacKenzie B, Prasad H, Rohrer MD, Petryk A, Gopalakrishnan R.

J Bone Miner Res. 2009 Nov;24(11):1917-26. doi: 10.1359/jbmr.090507.

PMID:

19419314

Free PMC Article

Similar articles

Select item 1912519130.

Protein palmitoylation regulates osteoblast differentiation through BMP-induced osterix expression.

Leong WF, Zhou T, Lim GL, Li B.

PLoS One. 2009;4(1):e4135. doi: 10.1371/journal.pone.0004135.

PMID:

19125191

Free PMC Article

Similar articles

Select item 1902103531.

BMP-2 vs. BMP-4 expression and activity in glucocorticoid-arrested MC3T3-E1 osteoblasts: Smad signaling, not alkaline phosphatase activity, predicts rescue of mineralization.

Luppen CA, Chandler RL, Noh T, Mortlock DP, Frenkel B.

Growth Factors. 2008 Aug;26(4):226-37. doi: 10.1080/08977190802277880.

PMID:

19021035

Free PMC Article

Similar articles

Select item 1882237932.

Anabolic activity of ursolic acid in bone: Stimulating osteoblast differentiation in vitro and inducing new bone formation in vivo.

Lee SU, Park SJ, Kwak HB, Oh J, Min YK, Kim SH.

Pharmacol Res. 2008 Nov-Dec;58(5-6):290-6. doi: 10.1016/j.phrs.2008.08.008.

PMID:

18822379

Similar articles

Select item 1878201733.

Bone morphogenetic protein-Smad pathway as drug targets for osteoporosis and cancer therapy.

Li B.

Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2008 Sep;8(3):208-19. Review.

PMID:

18782017

Similar articles

Select item 1798036034.

Enhancement of bone morphogenetic protein-2 expression and bone formation by coumarin derivatives via p38 and ERK-dependent pathway in osteoblasts.

Tang CH, Yang RS, Chien MY, Chen CC, Fu WM.

Eur J Pharmacol. 2008 Jan 28;579(1-3):40-9.

PMID:

17980360

Similar articles

Select item 1752204935.

Atherogenic phospholipids attenuate osteogenic signaling by BMP-2 and parathyroid hormone in osteoblasts.

Huang MS, Morony S, Lu J, Zhang Z, Bezouglaia O, Tseng W, Tetradis S, Demer LL, Tintut Y.

J Biol Chem. 2007 Jul 20;282(29):21237-43.

PMID:

17522049

Free PMC Article

Similar articles

Select item 1747099936.

[BMP in the kidney: signaling, function and pathophysiological significance].

Hanai J.

Clin Calcium. 2007 May;17(5):704-10. Review. Japanese.

PMID:

17470999

Similar articles

Select item 1726639737.

Endogenous TNFalpha lowers maximum peak bone mass and inhibits osteoblastic Smad activation through NF-kappaB.

Li Y, Li A, Strait K, Zhang H, Nanes MS, Weitzmann MN.

J Bone Miner Res. 2007 May;22(5):646-55. Erratum in: J Bone Miner Res. 2007 Jun;22(6):949.

PMID:

17266397

Free Article

Similar articles

Select item 1595601938.

Osthole-mediated cell differentiation through bone morphogenetic protein-2/p38 and extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathway in human osteoblast cells.

Kuo PL, Hsu YL, Chang CH, Chang JK.

J Pharmacol Exp Ther. 2005 Sep;314(3):1290-9.

PMID:

15956019

Free Article

Similar articles

Select item 1581430439.

In vitro functional assay of alleles and haplotypes of two COL1A1-promoter SNPs.

García-Giralt N, Enjuanes A, Bustamante M, Mellibovsky L, Nogués X, Carreras R, Díez-Pérez A, Grinberg D, Balcells S.

Bone. 2005 May;36(5):902-8.

PMID:

15814304

Similar articles

Select item 1562172640.

Bone morphogenetic proteins.

Chen D, Zhao M, Mundy GR.

Growth Factors. 2004 Dec;22(4):233-41. Review.

Bone morphogenetic proteins (BMPs) are multi-functional growth factors that belong to the transforming growth factor beta (TGFbeta) superfamily. The roles of BMPs in embryonic development and cellular functions in postnatal and adult animals have been extensively studied in recent years. Signal transduction studies have revealed that Smad1, 5 and 8 are the immediate downstream molecules of BMP receptors and play a central role in BMP signal transduction

Similar articles