LUUN ja DENTIININ BIOKEMIALLINEN
KOKOOMUS
70 % mineralisoitunutta epäorgaanista hydroksiapatiittia ja 30 %
orgaanista komponenttia, josta suurin osa on kollageenia tyyppi I
(90%) ja sitten muita non-kollageeniproteiineja. Osteoblastit ja
odontoblastit syntetisoivat suurimman osan näistä proteiineista,
mutta osa tulee verenkierron kautta, akkumuloituvat matriksiin
kalsiumiasitovien ominaisuuksiensa takia tai omatessaan affiniteettia
hydroksiapatiittiin.
MINERAALIFAASI.
HAP kiteet. ( 70 % luusta)
(Ca10(PO4)6(OH)2) on konventionelli kalsiumhydroksiapatiitttikaava
(HAP). Kaavaanhan voi asettua muitakin mineraaleja.
Luusto sisältää 90 % kehon kalsiumista, 35 % kehon natriumista, 80
% kehon karbonaatista ja 60 % kehon magnesiumista.
HAP kide on 2-3 nm paksu ja 60 nm pitkä, sijaitsee pitkin
kollageenisäikeitä tai niitten välisiä tilavuuksia.
Mineralisoitunut substanssi non stokiometrisesti karbonoitua
apatiittia, jonka yhteenlaskettu pinta-ala on 100-200 neliömetriä
grammaa kohden. Siitä seuraa että niillä on hyvin laaja välittävä
pinta extrasellulaarisiin nesteisiin päin. Luumineraali on
metabolisesti aktiivi joten jonien interaktiot ovat
mahdollistettuja.
Miten kalsiumfosfaatin kiteen muodostus alkaa?
1.ontelovyöhykealueella yksittäisten kollageenisyitten välillä
ilman orgaanisen matriksin aktiivista osallistumista ( homogeeni nukleaatio)
2. kasvava jatkokiteytyminen primäärikiteeseen seuraa orgaanisen
matriksin komponenttien vaikutuksesta ( heterogeeni nukleaatio)
ORGAANINEN
FAASI ( 30 % luusta)
KOLLAGEENI
( 90 % orgaanisista komponenteista)
kollageeneja on iso perhe, 38 geeniä koodaa näitä multimeerisiä
proteiineja tuottaen 20 erilaista kypsää kollageenia.
Päätyyppi kollageenia kovissa mineralisoituvissa kudoksissa on
kollageeni I. Se muodostuu kolmoishelixrakenteella kahdella alfa1
ja yhdellä alfa2 ketjulla. Tämä modifioituu
posttranslationaalisesti fosforylaatioilla, hydroksylaatioilla ja
sulfaatioilla, jolloin kolmoisrakenne edelleen komplisoituu.
Polymeeri erittyy prekursorinaan peptidiulokkeet molemmissa päissään
( N ja C-terminaaleissaan).
Kaikkien ketjujen tulee olla aivan tarkasti järjestyksessä. Siksi
yhdenkin ketjun mutaatiolla on kauaskantoiset seuraukset
luukudokseen. Kollageeni I mutaatiot johtavat
heterogeeniseen puutteelliseen luutumisen, osteogenesis imperfecta,”
brittle bone disease”. Koska kollageenin tulee olla mineraalien
saostumisella alustana, template, on arveltu eräiden
osteoporoosimuotojenkin takana piilevän kollageeni-I.ketjun geenien
rakenteellisen mutaation.
Heti solun ulkopuolella kollageenin tripletti
modifioituu, kovalentteja sidoksia muodostuu, erot kovan ja pehmeän
kudoksen välillä tulee esiin. Tämä poikkisidosten
muodostumiskyky antaa luulle sen tyypillisen sitkeyden.
Kollageenilla on vaikutuksia solufunktioihin, apoptoosiin,
soluproliferaatioon ja differentioitumiseen monimutkaisen
kontrollijärjestelmän kautta Se signaloi solupinnalta tumaan.
NON-
KOLLAGEENIPROTEIINIT (NCP) ( yhteensä n.
10 % orgaanisesta matriksista)
NCP erittyy osteoblastista ja odontablastista ympäröivään
ekstrasellulaarimatriksiin.
Fibronektiini; osteonektiini (ON) ; trombospondiini 1,2,
osteopontiini (OPN) , tenaskiini-C, -X;
Fibronektiini (gp)
Yksi runsammista luun NCP-proteiineista on glykoproteiini
fibronektiini. Se akkumuloituu ekstrasellulaarisesti osteo- ja
odontogeneesin tapahtumakohtaan. Seerumi tai lähisolukko lähettää
sitä. Fibronektiinilla on sekvenssi Arg-Gly.-Asp (RGD), mikä
pystyy kiinnittymään integriiniresptoriin, mikä taas on
osteoblastidifferentaatiolle ja elossapysymiselle tärkeä
Fibronektiini voi kiinnittyä myös muihin matrixproteiineihin ja
säätää niiden aktiviteettia ja siten mineralisaatiota luussa.
Osteonektiini (gp)
Osteonektiini( ON) on glykoproteiini, välittää solu- matriksi
interaktiota.
Samaan ryhmään matriksiin liittyviä tekijöitä kuuluvat
trombospondiini 1 ja 2, osteopontiini (OPN), tenaskiini-C
ja –X.
Kasvutekijät
Mineralisoituvissa kudoksissa on lisäksi kasvutekijöitä kuten
TGF-beetta, IGF-1 ja 2, FGF-2 ja useita angiogeenisia
kasvutekijöitä. Demineralisoitunut luumatriksikohta omaa vahvoja
osteoinduktiivisia ominaisuuksia
MUITA NCP ovat SIBLING, SLRP, Gla-proteiinit ja seerumin
proteiinit
SIBLINGs ( Small Integrin-Binding
Ligand, N-linked Glycoprotein),
sisältää seuraavat OPN, BSP, DMP1, DSPP, BAG (bone acidic gp-75).
Avainrooli luun ja dentiinin mineralisaatiossa.
Osteopontiini (OPN)
Tämän puute vaikuttaa osteoklastifunktioon, jota se säätää.
Tätä on useissa kudoksissa. OPN on luussa runsain
glykoproteiini ja sillä on korkea affiniteetti kollageeniin,
kalsiumiin ja hydroksiapatiittiin. Se estää luun mineralisaatiota
in vitro.
Bone sialoprotein ( BSP)
Luun sialoproteiini esiintyy samalla tavalla luussa ja dentiinissä.
Alkavan apatiittikiteen tuma, nukleaattori. Mineralisaatiossa toimii
inhibiittorina ohjaten kristallin kasvua.
Dentiinin matriksiproteiini (DMP-1)
Omaa useita happodomaaneja. Esiintyy luussa, dentiinissä ja
aivossa. Sen yliekspressio aiheuttaa varhemmin alkavaa
mineralisaatiota ja suurempia mineraalinoduluksia. On
transkriptiokomponenttina aktivoitaessa osteoblastispesifisiä
geenejä (OCN). Häiriintymät , viivästymät, osteoidin
konversiossa luuksi ja predentiinin konversoitumisessa dentiiniksi
varhaisvaiheessa ja liikamuodostus myöhäisvaiheessa voi olla osin
perua tästäkin tekijästä.
Dentiini fosfoproteiini (DPP)
Dentiinin runsain NCP ekstraccellulaarimatriksissa. Tärkeä
aloittaja ja modulaattori dentiinin apatiittikristallin muodostuessa.
Sisältää runsasti eräitä toistosekvenssejä, joissa on mm Asp..
Dentiinin sialoproteiini (DSP)
Seuraavaksi runsain NCP dentiinin ECM:ssa. Mutaatio Dspp geenissä
aiheuttaa ihmisellä dentinogenesis imperfecta –tautia. Esiintyy
hampaassa, luussa ja osteoblastissa.
Matriksin extrasellulaarinen fosfoglykoproteiini (MEPE)
Tämän ektooppinen ilmenemä liittyy onkogeeniseen hypofosfatemiseen
osteomalasiaan. Poistogeeninen eläin saa lisääntynyttä
femoraaliluumassaa ja luuydinviljely osoittaa osteoblasteja
lisääntyneenä. MEPE omaa ekspression osteoblasteissa ja
osteosyyteissä.
Uusi SIBLING
jäsen (2004) on Bone acidic gp-75 (BAG)
PROTEOGLYGAANIT (PG)
kantavat suuria määriä hiilihydraattiyksikköjä tuloksena
laajasta posttranslationaalisesta modifikaatiosta. GAG ( glykosaminoglykaaneja) lisäytyy entsymaattisesti. Isot
PG-rakenteet voivat pakkautua ECM-matriksiin, tai olla
pintakalvolla. Tällainen viimeksimainittu on perlekaani, ja
sillä on suhdetta luun muodostukseenkin.
SLRP, small leucin rich proteoglycan
Avainrooli, mahdollisesti epäsuora, mutta kriittinen osuus
kollageenin täsmällisessä rakentumisessa ja toiminnassa ja häiriöt
johtavat alentuneessen mineralisoitumisen luussa. Kasvava perhe ( 12 tunnettua jäsentä) on pienet leusiinipitoiset
PG-molekyylit. Molekyyliydin on proteiini on 40-60 kDa, joka voi sisältää
kerataanisulfaattia (KS), heparaanisulfaattia (HS),
dermataanisulfaattia (DS) tai kondroitiinisulfaattia (KS) kudoksesta
riippuen.
Näitä ovat dekoriini, biglykaani, asporiini, lumikaani,
fibromoduliini ja osteoadheriini.
Dekoriini
Yksi CS GAG molekyyli mineralisoituneessa kudoksessa. Kuuluu
matriksin organisaatioon, sitoo kasvutekijöitä ja
kollageenisäikeitä. Sitoo Ca++, interaktiossa hydroksyapatiittiin (HAP)
ja säätelee kiteen muodostusta, sitoo ja säätelee TGF-beetaa.
Poistogeeninen eläin tuottaa paksumpia kollageenisäikeitä ja
särkyvää ihoa kuten ihmisten Ehler-Danlos-oireyhtymässä.
Muodostaa dimeerejä. Löytyy kudoksista, joissa on runsaasti
fibrillaarista kollageenia, luusta ja hampaasta.
Biglykaani
Kaksi CS GAG ketjua mineralisoituneissa kudoksissa. Toimii matriksin
organisaatiossa, sitoo kasvutekijöitä ja kollageenia.
Poistogeeniselle tulee osteoporoosia, pienempi luustomassa,
kasvutahti häiriytyy, kollageenisäikeet ovat epäsäännölliset
muodolta ja koolta. Löytyy hampaasta, luusta, keuhkosta, pernasta,
maksasta.
Asporiini
Yksi mahdollinen O- ja yksi N-glykosylaatiokohta. Esiintyy
osteoartriitin nivelrustossa, hampaassa, aortassa, uteruksessa,
sydämessä ja maksassa.
Lumikaani
KS SLRP . ydin proteiini on vuorovaikutuksessa kollageeniin.
Poistogeenisellä on fibrilleissä lateraalinen fuusio, josta tulee
laajentuneet fibrillien välitilat ja paksummat fibrillit. Esiintyy
useissa pehmeissä kudoksissa, rustossa, hampaassa ja luussa.
Fibromoduliini
KS SLPR. Sitoutuu kollageeniin, viivästää fibrillogeneesiä in
vitro. Sitoo TGF-beetaa. Poistogeenisellä on ektooppista
luutumista jänteissä ja kehittyy osteoartriittia. Löytyy luusta,
hampaasta, rustosta, sydämestä, istukasta, keuhkoista,
luulihaksista, munuaisista, haimasta.
Osteoadheriini
Sisältää KS, edistää integriini alfa v beeta 3- välitteistä
soluliitosta. Omaa ison C-terminaalisen domaanin. Sitoo HAP: Ilmenee
hampaassa ja luussa.
GLA PROTEIINIT
Tutut K-vitamiinin aineenvaihdunnan alueelta. K-vitamiini on
koentsyymi näiden peptidien posttranslationaalisessa
gamma-karboksylaatiossa, joten ne voivat sen jälkeen liittää
kalsiumjoneja: funktionaaliset osteokalsiini (OCN) ja matrix Gla proteiini (MGP) ovat
kaksi vitamiiniK-koentsyymia tarvitsevaa niistä tunnetusta 14
VKDP-peptidistä Vitamin K dependent peptides) . Niitä molempia voi kiertää verenkierrossa. MGP
saostuu luussa varhemmin kuin OCN. Kalkkiutuneissa
kollageenikudoksissa esiintyy MGP konstantimmalla painovakiolla
kuin OCN. Molemmat sitovat vahvasti HAP tilanteessa, joka vaatii Ca
++ kantavien Gla-ryhmien valmiina oloa- ja tässä pääsee
muodostumaan Ca-kompleksia mineraaliverkkoon. In vitro
tilanteessa OCN on tehokas estäjä HAP-kristallin (liika?)
sakkautumisille ja kemotaktinen osteoblastisoluille. Molemmat ovat
komponentteja kehittyvissä hampaissa. Vitamiini K puute ei ole
kuitenkaan osoittanut hampaissa kehitysvaurioita.
Jos on Marevan, Waran läkitys, kiertää gammakarboksyloitumattomia VKDP-peptidejä verenkierrossa. niitä sanotaan PIVKA proteiineiksi. Proteins induced by absence of K-vitamin or by anti-K-vitamin. ( Esim ucOC on tällainen, undercarboxylated Osteocalcin)
Osteokalsiini (OCN)
eristettävissä luusta ja dentiinistä.. Sillä on kolme Gla-
tähdettä jotka voivat attraheerata Ca++.
Vain osteoblasti ja odontoblasti voi syntetisoida sitä.
OCN kohdegeenirepeyma johti pitkiin luihin ja niiden paksuuntumiseen
ja diafyysin leventymiseen.
Matrix-Gla-proteiini (MGP)
Eristettävissä myös luusta ja hampaasta. Omaa viisi Gla-tähdettä
ja attraheeraa täten 5 Ca++. Tätä on myös monissa muissa
kudoksissa kuten keuhkot, sydän, rusto, verisuonten sileä lihassolu
ja munuainen. (Sillä on ollut antiaterogeenisen tekijän mainetta ja
ektooppisen kalkkiutumisen estäjän mainetta jo muutama vuosi
sitten, kun sen rakenne selvitettiin)
MGP-geenin puutos aiheutti epänormaalia ja ektooppista
ECM.-mineralisaatiota valtimoissa ja kasvulevyjen rustossa ja
sisäisiä verenvuotoja. Tunnetaan myös Keitelin oireyhtymä,
autosomaalisesti resessiivinen häiriö, jossa rusto kalkkiutui,
perifeeristä pulmonaalista stenoosia esiintyi ja keskikasvot olivat
hypoplastisia.
SEERUMIN PROTEIINIT
Luu ja dentiini sisältävät seerumiproteiinia ECM-matriksissa
todennäköisesti sitoutuneena fysikokemiallisesti
hydroksyapatiittiin. Näitä ovat albumiini, fetuiini ja
protrombiini.
Albumiini
Albumiinilla voi olla antagonisoiva vaikutus synteettisen
hydroksyapatiitin (HAP) dissoluutioon ja myös estävä vaikutus kiilteen
mineralisaatioon. PH vaikuttaa albumniinin sitoutumiseen
hydroksyapatiitiin.
Fetuiini ( alfa2HS-glykoproteiini)
Esiintyy luussa ja dentiinissä. Näitä esiintyy sikiöaikana ja ne
vähenevät kohti aikuisuutta . Ne kuuluvat
kystatiini--superperheesen, joka laajalti posttranslatiivisesti
modifioidaan N-glykosylaatiolla, O-glykosylaatiolla,
seriinifosforylaatiolla ja proteolyyttisellä prosessoinnilla.
Fetuiinilla on roolia luun muodostuksen säätelijänä, kun se
toimii TGF-beetta ja BMP antagonistina. Syntynee maksassa,
akkumuloituu luuhun ja hampaisiin. Fetuiinin puute TGF-beetan
estymisen kautta johtaa kasvulevydefekteihin, liika luukasvuun ja
kiihtyneeseen sytokiineista riippuvaan osteogeneesiin.
Seerumiperäinen mineralisaation suppressori ja apatiittimuodostuksen
hillitsijä.
Poistogeeninen ei kuitenkaan omannut erityistä luustoanomaliaa. Sen
sijaan ektooppista pehmytkudosmikrokalkkia, niskassa,
interkostaalilihaksissa ja raajalihaksisa oli havaittavaissa
rajoitetusti.
Protrombiini
Trombiini muodostuu maksassa, munuaisessa ja pankreassoluissa.
Primäärimuotoisena se omaa 622 aminohappoa, veressä kiertävänä
579 aminohappoa, veressä se kiertää proentsyymimuotoisena
protrombiinina. Kromosomi 11 koodaa tätä geeniä . Modifioituna
Gla-ryhmillä siinä on 10 kpl näitä kalsiuminkantajakohtia
N-terminaalia lähellä, signaalipeptidiosassa. Jos ei ole
K-vitamiinivaikutusta, peptidi on karboksyloitumaton (PIVKA) ja tehoton.
Kun on trombiininmuodostutilanne, Gla domaani vastaa liittymisestä
fosfolipidielementteihin ja hydroksiapatiittiin(HAP) trombiinin lähtiessä
hyytymiskaskadiin tietyille tehtävilleen. PT vaikuttaa
koagulaatiokaskadin puolella tapahtumapaikan lokalisaatioon osaltaan.
PT löytyy luufraktioistakin, mutta ei ole vielä in vivo
varmistettu tätä tietoa.
PT löytyi osteoidista, seerumiperäisenä. Se assosioituu tyypin I
kollgeeniin ja estää kollageenin fibrillogeneesiä ja antaa aihetta
HAP-kristallien kasvulle annoksesta riippuvalla tavalla,
Gla-domaani tarvitaan proteiini - interaktioon. PT omaa pari
rinkulalenkkiä, jotka tekevät interaktion. Itse trombiinidomaani on
C-terminaalissa. Gla-domaan ( N-päässä) omaa 3-disulfidi
kolmoissilmukkarakenteen, lenkkidomaanit F1 ja F2 ja protrombiini2.
Gla ja ensimmäinen silmukka muodostavat F1- fragmentin
protrombiinissa.
Toinen silmukkadomaani F2 ja PT2 muodostavat altatrombiinin
heti-inaktiivin prekursorin. Eriteproteiinina PT omaa
N-terminaalisen signaalipeptidin, joka tarvitaan, että se ensinnäkin
erittyy ER:stä. ja se osa erottuu proteiinista sekretiovaiheessa jo.
Protrombiinin osuus in vivo luumatriksissa on vielä avoin. Ainakin
se voi kantaa 10 Ca++jonia.
MATRIX-PROTEIINIEN (MMPs
alaryhmineen 1-23) DEGRADAATIO
Mineralisoituvan sidekudoksen ECM käy omaa remodelin kaskadia ja
mineralisoitunut luukudos omaansa- dynaamisesti.
MMP proteiinit edustavat multigeeniperhettä, jossa on yli 25
eritettyä tai solupintaan kiinnittynyttä entsyymiä. Niiden
tehtävänä on prosessoida tai hajottaa useita ekstrasellulaarisia
subtraatteja. Niitä kutsutaan matrix metaalloproteinaaseiksi, koska
ne vaativat jotain metallia, useimmin sinkkiä (Zn++) katalyyttiseen
aktiviteettiin ja kykyyn hajoittaa ECM-struktuuriproteiineja. Ne
erittyvät zymogeeneina ja vaativat aktivaatiossa proteolyyttisen
prosessoimisen. Niitä kontrolloi endogeenit
metalloproteinaasi-inhibiittorit (TIMPs).
MMPs entsyymeille on kuvattu myös eräs muu säätelymekanismi
(kuin proenzyymin aktivaatio tai TIMPs ): aktivoituminen vain
sitoutumalla suoraan SIBLING-proteiineihin ja struktuurin muutoksella
(Lisse:
Olen tehnyt yhteen blogiini MMP ja TIMP mooekyyleistä muistilistaa,
johon olen liittänyt myös ADAM ja ADAMTs proteiinit)
MMP toiminta on äärimmäisen komplisoitunutta, sillä ne ovat
mukana lukuisissa fysiologisissa ja patologisissa prosesseissa,
sikiökehityksen eri vaiheissa, kudosmorfogeneesissä, haavan
paranemisessa, tulehduksellisissa sairauksissa ja syövässä, joten
niiden aktiviteettia täytyy kontrolloida monilla eri tasoilla.
Epätasapaino näiden proteinaasien . aktiviteetissa johtaa
vakaviin
sairaustiloihin kuten RA ja maligniteetit Vastaavathan ne seuraavista
seikoista: niiden kohde molekyyylit ovat muita proteinaaseja,
proteaasiinhibiittoreita, hyytymistekijöitä, kemotaktisia
molekyylejä, latentteja kasvutekijöitä, GF-sitovia proteiineja,
solupintareseptoreja, C-C adheesiomolekyylöejä ja mahdollisesti
kaikkia ECM-proteiineja. Ne osaltaan sorvaavat myös kehoa pysymään "
tavallisena" ja rajoittavat liikakasvuja ja vaikuttavat turhan
funktionaalisesti kuormittavan materiaalin poistamsita ja plastisuuden
säilymistä kudosuusiutumisen kaskadissa- jo yksi ainut MMP tai ADAMTS
on väitöskirja-aihe- mutta jos valitsee kliinisen aiheen, voi
luetteloida tutkimansa kudoksen MMP, TIMP ja ADAM/ADAMTS kirjon) .
MMPs alaryhmistä
MMP-3 knockout: Kollageenin indusoima artriitti
MMP-9 knockout: Viivästynyt kasvulevyn suonitus ja enkondraalisen
luutumisen siirtyminen tuonnemmaksi, puutteellinen osteoklastien
rekrytointi.
MMP-13 omaa merkitystä luun aineenvaihdunnassa ja homeostaasissa.
MMP-14 poistogeenisyys: epäadekvaatti kollageenin turn over,
vaikeita luu-ja sidekudospoikkeavuksia, luutumishäiriötä ja
angiogeneesihäiriötä, viivästynyt hampaiden puhkeaminen,
varhainen postnataali mortaliteetti.
Hammaskudoksesta on osoitettu
MMP-1,-2,-9,-10,-11,-13,-14,-15,-16,-17,-19,-20 ja -23.lisäksi
TIMP-1,-2 ja -3.
Odontoplastissa vain on MMP-7,-8,-24 ja -25.
Odontoplastissa vain esiintyi MMP-2,-10,-11,-14 ja -20.
Pulpassa esiintyi enemmän MMP-13 ja MMP-17.
Odontoplastissa ja pulpassa ei esiintynyt MMP-3 tai MMP-12.
Miltei vain kiilteessä ( enamel), odontoblastissa ja pulpassa
esiintyi MMP-20, enamelysiini.
Näiden MMP-proteiinien moninainen läsnäolo ja niiden
modulaattorien ilmeneminen hammaskudoksessa vaikuttaa suuresti hyvin
dynaamista solu-matrix (C-M) interaktiota.
CALCIUM SIGNALING
Keho käyttää suuren osan energiaa pitämään yllä
calsiumgradienttia solun ulko ja sisäpinnan välillä. Ulkopuolella
on 1000 kertainen pitoisuus ( mM). Liika kalsium solun sisällä on
solulle vaarallista.Solun järjestelmät pitää vähäkalkkinen
sisämiljöö ja kuitenkin intergroida itselleen tärkeät
signaalinvälittäjä kalsiumit saatavilla oleviin varastoihin, on
monipuolinen järjestelmä. Solupinnalla on usealla eri tavalla
toimivia kalsiumkanavia, jotta kaikki tarpeet saadaan täytettyä eri
tilanteissa. Solun sisätilan säätelyssä neutraloiva
asoosioiminen proteiiniin on yksi tie.
VSCC on jännitteestä riippuva kalsiumkanava.
Matalakapasiteettinen kalsiumkanava on eräs typpi jännitteestä
riippuvia kanavia: dihydropyridiinireseptori,
ryanodiinireseptorikanavan (RyR) kytkeminen ER-kalvolla tehtävänä.
Jännitteestä riippumattomat kalsiumkanavat antavat useita
teitä kalsiumin sisäänvirtausta.
Ligand-gated channels
( NMDA, AMPA, kainate, nAchR, 5HT3, ATP(P2X).
Store operated channels
, avautuu kun Ca++ vapautuu ic.(IP3R, diffusible Ca++ influx factor,
tai kanavan kiinnittymä kalvoon)
Ca++-release activated channel,
hematopoieettisessa solulinjassa (TRP,TRPC, TRPV,TRPM)
TRPC vastaa PLC beetta activation kautta vasteena hormonille tai
muulle transmittorille Sekundaarivälittäjiä ovat. DAG,
sfingosiini, ADB-riboosi, arakidonihappo tai muu signaali
(Kommenttini:
(sfingosiiniaineenvaihdunta on riippuvainen K-vitamiinista, koska
runkomolekyylin sfinganiinin syntymiseen vaaditaan K-vitamiiniaikutus.
Katabolia-anabolia suhde siinä molekyylikartassa on lähde moniin
nukleaarisiin häiriösäätöihin kalsiumin takaisinsäätelyssä eli
deregulaatiossa: Delayed deregulation of Ca++. Muulla tavalla ei tätä
voi oikaista kuin lisäämllä vihreitten vihannesten käyttöä
kansanlaajuisesti suosituksilla)
TRPV ja TRPM vastaavat sensorisiin stimuluksiin: lämpötila,
osmolaarisuus. Valot, hajut, makumolekyylit vaikuttavat
signaalikaskadilla, joka avaatai sulkee syklisellä nukleotidilla
säädellyn kanavan (cAMP, cGMP).
Harvoja poikkeuksia lukuunottamatta signaalikaskadit aktivoivat
useimmat jännitteestä riippumattomat tiet.
Tavallisin
reitti on signaalitie PLC,PIP2, IP3, DAG. (Kommentti:tässä
reittitiessä on myös ylenen dieettivirhelähde hyvinvointimaissa:
orgaanisen ja epäorganisen fosfaatin saannin suhde nautitussa
ravinnossa on alentunut viime vuosisadan aikana, koska fytiini
fermentoidaan, jauhot tehdään hienoiksi, sokeria lisätään liikaa ja
jyvien ja siementen käyttö on alemopaa kuin entisinä vuosisatoina.
Lisätään myös keinottekoisia epäorgaanisia fosfaatteja elintarvikkeen
valmistukseen- tästä seuraa että PI-signalointijärjestelmä kuormittuu ja
häiriintyy ja jothaa metabolisiin oireyhtymiin).
Ligandit kuten hormonit voivat sitoutua yli tuhanten G-proteiiniin
liittyneeseen reseptoriin, joka aktivoi PLC beetta.
Muita PLCjäsenia kuten PLC gammaa, aktivoi kasvutekijät ja siitä
vaikuttuu tyrosiinikinaasireseptori.
RyR ja IP3 kanavat välittävät kalsiumin vapautumista ER:stä.Kun
Ca++ic nousee RyR ja luo kalsiumin vapauttimaista solusta.
cADP-riboosi, sfingosiini ja NAD-aktivoituvat kanavat omaavat
sekvenssiyhtäläisyyttä RyR kanssa.
Solun sisällä kalsiumvarastoja on ER, Golgi ja mitokondria. Niissä
proteiinit puskuroivat Ca++ joneja calretikuliini ( CRT),
calsequestriini ja calnexiini (CNX) Toisaalta sytosolissa on
erityisiä proteiineja, jotka ovat liikkuvia kalsiumin puskureita,
tasoittaen kalsiumpiikkejä ja kertymiä. Näitä ovat calbindiinit,
parvalbumiini, kalmoduliini ja S100 protiiniperhe.
Kalsiumin vahva extruusio solusta saadaan aikaan kahdella
proteiiniperheellä: plasmamembraanin ATP-aasilla ja
natrium-kalsiumjonivaihtajalla. Solun sisäinen Ca++pitoisuus saadaan
myös madaltumaan siirtämällä Ca++ solunsisäisiin
organelleihin,joista suurin on ER. Tämä tapahtuu
SERCA-järjestelmällä. Mitokondriaan on uniporter. Golgin
laitteeseen on P-tyyppinen kalsium-ATP-aasi.
Mitokondria voi vapauttaa kalsiumia natrium-vety/ kalsium
vaihtajallaan ja joskus permeabiliteetin modulaatiolla (permeability
transition pore).
Vapautuminen Golgista ja tumamembraanista tapahtuu tapahtuu
intrasellulaarisen membraanin kautta kuten ER:ssä.
Kun luun ja dentiinin monet solutyypit sijaitsevat minerálisoituneen
matriksin keskellä tai lähellä , niitten on täytynyt kehittää
hienoja järjestelmiä, jotta suuret määrät kalsiumia voitaisiin
kuljettaa solujen kautta niiden elinkykyisyyden vaurioitumatta.
(Huom.
Periaatteellinen ajatukseni: Kehossa on suuri määrä kalsiumia,
varisiasesta kalsiumin akuutista puutteesta ei ole kyse oiekastaan
koskaan, vaan kalsiumin säätelyn jonkin vaiheen viivästymisestä- ja
kalsiumin asettumsiesta epäfunktionaalisiin kohtiin)
Ca++ TRANSPORT luussa ja dentiinissä
On tutkittu minne kalsium menee intravenöösiä tietä. Se asettuu
dentiinin reunoille jo 30 sekunttia injektiosta. Odontoblasteissa se
on 2 minuutin päästä ja dentiinissä 10 minuutin päästä. Sen
kulku on transsellulaarinen ja osoittaa odontoblastin aktiivisti
osallistuvan Ca++ jonin kuljetukseen vaskulaarisesta verkosta
extrasellulaariseen matriksiin. Prosessin on oltava hyvin
koordinoitu, koska jonit konsentroituvat 2-3 kertaista kemiallista
gradienttia vastaan. Siis ehkä ensin on transsellulaarinen kuljetus,
sitten yksisuuntainen kuljetus, sitten transmemraani
extrasellulaarinen extruusiomekansimi odontoblastien kärkiosista
käsin.
Jotta solut voisivat hyvin, Ca-jonien pitoisuus on pidettävä
mikromolaarisissa rajoissaan, kun taas extrasellulaarisesti ja veren
plasman puolella pitoisuus on luokkaa 3 mM. Tästä seuraa
rajoituksiai kalsiumin soluun pääsyyn. Sisäänpääsymekanismeissa
on todettu odontoblasteista Ca-kanavatyypit L, N ja T
Osteoblasteissa, osteosyyteissä ja osteoblastisolulinjoissa
tavattiin kanavatyypit L ja T sekä mekanosensitiivisiä kanavia.
