Duodecim mainitsee irisiinin nimen ruskeaa rasvaa käsittelevässä artikkelissa

https://www.duodecimlehti.fi/duo12532

Ihmisen ruskea rasvakudos

Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim

2015;131(22):2075-82

Kirsi A. Virtanen ja Pirjo Nuutila 
Pirjo Nuutila: Asiantuntijapalkkio (AstraZeneca, Suomen MSD)
KIRSI A. VIRTANEN, Dosentti, akatemiatutkija PET-keskus, Turun yliopisto ja TYKS
PIRJO NUUTILA Professori, ylilääkäri PET-keskus, Turun yliopisto, endokrinologian vastuualue, TYKS Artikkelin tunnus: duo12532 (012.532)

© 2018 Suomalainen Lääkäriseura Duodecim

Katsaus 

Vuonna 2009 osoitettiin, että aikuisilla ihmisillä on lämpöä tuottavaa ja energiaa kuluttavaa ruskeaa rasvakudosta solisluiden seudussa kaulalla. Ruskeita rasvasoluja on kahdenlaisia, niin sanottuja klassisia ja myöhemmin aikuisiän lähestyessä lisääntyviä niin sanottuja beigejä rasvasoluja. Ruskeat rasvasolut tuottavat lämpöä irtikytkijäproteiini 1:n (UCP1) avulla rasvahapoista ja sokerista. Sokerin käyttöä mittaavan positroniemissiotomografian (PET) avulla on osoitettu ruskean rasvan aineenvaihdunnan moninkertaistuvan kylmässä, millä arvellaan olevan vaikutusta energiankulutukseen. Aktiivista ruskeaa rasvaa on todennäköisimmin nuorilla aikuisilla, normaalipainoisilla ja naisilla, ja epätodennäköisemmin lihavilla henkilöillä. Sen määrä ja aktiivisuus lisääntyvät toistuvassa kylmäaltistuksessa ja laihdutettaessa. Lihavuusepidemian vuoksi ruskean rasvan aktivoinnista etsitään uusia keinoja painonhallintaan. Sen monet metaboliset ja hormonaaliset säätelymekanismit ja vaikutukset tunnetaan vielä puutteellisesti.

Ruskean rasvasolun toiminta ja lokalisaatio

Ruskean rasvan toiminta perustuu suureen solunsisäisten mitokondrioiden ja pienten rasvapisaroiden määrään sekä runsaaseen verisuonittumiseen. Lisäksi runsas sympaattinen hermotus mahdollistaa tehokkaan paikallisen katekoliamiinien vapautumisen. Mitokondrioiden määrä on merkittävästi suurempi kuin valkoisissa rasvasoluissa, ja niiden rakenne on erilainen (9). Mitokondrion sisäkalvosto on voimakkaasti poimuttunut, cristojen määrä on suuri ja niiden tiivis sijainti lisää toiminnalle tärkeää pinta-alaa. Sisäkalvolla toimii irtikytkijäproteiini UCP1, joka muun muassa adrenergisvälitteisen signaalin seurauksena aktivoituu ja kykenee katkaisemaan adenosiinitrifosfaatin (ATP) tuotannon. Tämä johtaa lämmöntuotantoon ja energian kulutukseen varastoimisen sijaan. Solun sisällä olevien triglyseridiä varastoivien rasvapisaroiden pieni koko ja suuri määrä mahdollistavat suuren pinta-alan tehokkaalle lipolyysille, kun aktivoituneissa mitokondrioissa tarvitaan rasvahappoja.

Ruskean rasvan merkitys

Ruskean rasvan pääasiallinen tehtävä on termogeneesi eli lämmöntuotto. Termogeneesillä on erityinen merkitys jyrsijöille ja muille luonnonvaraisille eläimille, mutta aikuisen ihmisen lämmöntuottoon sen vaikutus on pienen määrän vuoksi hyvin paikallista. Vastasyntyneillä ja pienillä lapsilla ruskea rasva tuottaa lämpöä koko keholle silloin, kun lihakset eivät vielä pysty lämpöä tuottamaan. Lapsen lähtiessä liikkeelle ruskean rasvan määrä on pieni. Se alkaa lisääntyä lapsuus- ja teini-iässä samassa tahdissa lihaskudoksen kanssa (10).
Ruskean rasvan lokalisaatio vastasyntyneillä vaihtelee, ja suurin rasvakertymä sijaitsee jyrsijöiden tapaan lapaluiden päällä (11). Aikuisilla solisluiden seudulla olevan ruskean rasvakudoksen merkitys lämmöntuoton kannalta saattaa olla merkityksellistä aivoihin menevän veren lämpötilan turvaamiseksi. Akuutissa kylmäaltistuksessa ihon lämpötila solisluiden yläpuolella ei laske samalla lailla kuin perifeeristen alueiden iholla (12).
Ruskean rasvan toimintaa on tutkittu pitkälti termogeneesin ja energiankulutuksen näkökulmasta, sillä aktiivisesti toimiva ruskea rasva on yhteydessä pienempään kehon rasvaprosenttiin (6). Aktivoituneessa ruskeassa rasvassa rasvahappojen kulutus lisääntyy voimakkaasti niin solunsisäisistä lähteistä kuin lisääntyneen lipolyysin seurauksena muualtakin elimistöstä valkoisen rasvan varastoista. Jyrsijöillä kylmäaltistuksella aktivoitu ruskea rasva puhdistaa verenkierrosta ylimääräisiä triglyseridejä, ja hyperlipideemisten hiirten lipidipitoisuudet pienenevät (13). Mikäli samankaltainen toiminto aktivoitaisiin ihmisellä, solisluiden seudulla oleva ruskea rasva puhdistaisi aivoihin menevää verta rasvoista sekä pienentäisi verenkierron lipidipitoisuuksia. Lisäksi heikentynyt glukoositasapaino kohentuisi. Glukoositasapainon yhteydestä ruskean rasvan toimintaan ihmisellä on viitteitä, sillä henkilöillä, joilla on toiminnallisesti aktiivista ruskeaa rasvaa, 5-8 tuntia kestävä kylmäaltistus lisää plasman glukoosin hapettumista ja koko kehon insuliiniherkkyyttä (14).
Ruskea rasva on insuliiniherkkää kudosta, sillä sen glukoosinkäyttö lisääntyy insuliinin vaikutuksesta lihaksen glukoosinkäytön veroiseksi, noin viisinkertaiseksi paastotilanteeseen verrattuna (15). Radiovettä (¹⁵O-H₂O-PET) käyttämällä on havaittu, ettei insuliinistimulaatioon liity verenkierron lisääntymistä. Ruskean rasvan aktivoituessa kylmän vaikutuksesta verenkierto sen sijaan lisääntyy kaksinkertaiseksi (15). Kanadalainen tutkijaryhmä on ¹¹C-asetaattia käyttämällä osoittanut, että oksidatiivinen aineenvaihdunta lisääntyy merkittävästi kylmäaltistuksessa (16). Jos tämä lisäys muutetaan energiankulutukseksi, se vastaa vain noin 130 kilokaloria vuorokaudessa. Ruskeaa rasvaa on kuitenkin pieniä määriä myös monilla elimistön alueilla kuin solisluiden seudussa kaulalla, mitä ei ole laskelmissa huomioitu. Nykyisten PET-TT- ja PET-MK-laitteiden erottelukyky on 1-4 mm, eikä se riitä sellaisenaan pienien ruskean rasvan alueiden havaitsemiseen, erityisesti koska ruskeat rasvasolut ovat valkoisten kanssa lomittain. Todennäköisesti ruskean rasvan aktivaatiolla on merkitystä kokonaisenergiankulutukselle, sillä kylmän aiheuttama kokonaisenergiankulutuksen lisäys on 10 % suurempi niillä, joilla on aktiivista ruskeaa rasvaa (17). 

Kahdenlaista ruskeaa rasvaa - onko värillä väliä?

Jyrsijöiden ja vastasyntyneitten ihmisten lapaluiden päällä olevan niin sanotun klassisen ruskean rasvan alkuperä tunnetaan hyvin. Yksilönkehityksen aikana sellaiset prekursori- eli esiastesolut, jotka ovat lähtöisin dermatomista ja ilmentävät transkriptiotekijä Myf5:tä, kehittyvät joko lihassoluiksi tai ruskeiksi rasvasoluiksi. Tätä säätelee proteiini PRDM16: kun proteiinia tuotetaan, soluista kehittyy ruskeita rasvasoluja. Mikäli tätä proteiinia säätelevä geeni tuhotaan, esiastesoluista kehittyy lihassoluja (18).
Aikuisten ihmisten kaulalla ja solisluiden seudussa havaittu ruskea rasva on tyypiltään kuitenkin erilaista eikä ilmennä Myf5:tä (11). Alkujaan tämän rasvan solut kehittyvät rasvasolulinjasta ja ovat valkoisen rasvan seassa niin sanottuja brite-soluja (brown-in-white). Brite-soluja sisältävää kudosta kutsutaan beigeksi rasvaksi, ja sen ajatellaan olevan tarpeen mukaan (esimerkiksi kylmässä) käyttöön otettavissa olevaa rasvaa (19). Mikäli esimerkiksi lihavien ihmisten beigeä rasvaa voitaisiin aktivoida tehokkaasti, se voisi parhaimmillaan auttaa lisäämään kehon energiankulutusta ja lievittämään rasva- ja glukoositasapainon häiriöitä. Brite-solujen erityisominaisuus voikin liittyä niiden kykyyn erilaistua joko energiaa kuluttaviksi ruskeiksi soluiksi tai energiaa varastoiviksi valkoisiksi soluiksi. Tällainen transdifferentiaatio voi olla hyvin runsasta jyrsijöillä, sillä lähes kaikki niiden rasvakudos voi muuttua ruskean kaltaiseksi riittävällä kylmäaltistuksella (20).
Ihmisen toiminnallinen ruskea rasva on siten klassista tai beigeä rasvaa tai niiden sekoitusta. Tähän viittaavat myös eläinkokeiden tulokset: kudosalueen keskiosissa nähdään tyypillisiä ruskeita rasvasoluja ja kudosalueen reunamilla valkoisia rasvasoluja (21).

Ruskean rasva, lihavuus ja tyypin 2 diabetes

Ruskean rasvan aktiivisuus on poikkileikkaustutkimusten mukaan käänteisesti yhteydessä painoindeksiin (6). Ruskean rasvan kylmästimuloitu glukoosinkäyttö on lihavilla vain kolmannes siitä, mikä se on normaalipainoisilla (23). Ei tiedetä, johtaako jokin geneettinen tekijä ruskean rasvan toiminnassa herkemmin lihavuuteen vai johtaako lihavuus ruskean rasvan toiminnan heikkenemiseen pitkittäisseurannassa. Beigen rasvan muokkautuvuus voi olla tässä keskeistä. Joillakin lihavilla henkilöillä on kuitenkin toiminnallisesti hyvin aktiivista ruskeaa rasvaa, ja osalta normaalipainoisista puuttuu aktiivisesti toimiva ruskea rasva. Selkeää syytä tähän ei tiedetä.
Iäkkäillä ruskean rasvan aktiivisuus on vähäisempää kuin nuorilla aikuisilla. Siitä, onko tyypin 2 diabeetikoilla aktiivista ruskeaa rasvaa, tiedetään vähän. Todennäköisesti heillä ruskean rasvan määrä on sama kuin samanikäisillä diabetesta sairastamattomilla, ja sen kyky polttaa rasvahappoja on tallella (24).

Voiko ruskean rasvan toimintaa stimuloida?

Jos ruskean rasvan toiminta on yhteydessä energiankulutuksen lisääntymiseen, olisi ihanteellista aktivoida sen toimintaa ja siten kuluttaa ylimääräisiä energiavarastoja kehosta. Lihavilla voi olla kehossaan ylimääräisiä rasvavarastoja 10-50 kg, joten etenkin sairaalloisessa lihavuudessa ruskean rasvan optimaalinen kyky polttaa rasvavarastoja 3-4 kg vuodessa on epärealistinen painonpudotuksen kannalta. Siksi varsinainen laihduttaminen tulisikin toteuttaa tavanomaisilla keinoilla, ja ruskean rasvan aktivoimisella voisi olla merkitystä laihtumistuloksen ylläpitämisessä. Tavanomainen laihdutus vähäenergiaisen ruokavalion sekä liikunta- ja ravitsemusohjauksen avulla viiden kuukauden ajan kohentaa ruskean rasvan kylmästimuloitua glukoosinkäyttöä, kun paino on vähentynyt yli 10 % (23). Myös mahalaukun pantaleikkaus lisää ruskean rasvan aktiivisuutta sairaalloisen lihavilla henkilöillä vuoden kuluttua leikkauksesta mitattuna, kun kehon paino on vähentynyt keskimäärin 29 % (25). Vaikutus perustunee osittain ruskean rasvasolun vähentyneeseen triglyseridikuormaan, joka elvyttää solun mitokondrioiden toimintaa.
Kylmäaltistus on yksi tehokkaimmista keinoista aktivoida ruskean rasvan toimintaa. Normaalipainoisella henkilöllä akuutti kylmäaltistus lisää ruskean rasvan glukoosinkäyttöä kymmenkertaisesti, verenvirtausta ja hapenkulutusta kaksinkertaisesti ja rasvahappojen kulutusta noin kolminkertaisesti (15, Mueez U Din, julkaisematon havainto, Teemu Saari, julkaisematon havainto). Myös neljän tai kuuden viikon ajan päivittäin toistetun kylmäaltistuksen on havaittu kohentavan ruskean rasvan aktiivisuutta normaalipainoisilla henkilöillä (26, 27). Tutkimukset lihavilla henkilöillä puuttuvat vielä.
Farmakologisista keinoista on toistaiseksi testattu kapsinoideja ja beeta₃-agonistia mirabegronia normaalipainoisilla henkilöillä (27, 28). Chilipaprika sisältää kapsaisiinia, ja kuuden viikon päivittäinen kapsinoidien nauttiminen lisää kylmästimulaation aiheuttamaa energiankulutusta lumelääkkeeseen verrattuna koko kehossa. Yhden annoksen mirabegronia on havaittu lisäävän ruskean ja beigen rasvan aktiivisuutta sekä perusenergiankulutusta yli 10 % vuorokaudessa. Myös näiden lääkeaineiden käyttökelpoisuus lihavuuden tai tyypin 2 diabeteksen hoidossa on vielä osoittamatta.
Liikunnan mahdollinen ruskeaa rasvaa aktivoiva vaikutus on noussut esiin irisiinihormonin löytymisen myötä (29). Irisiini ei tiettävästi suoraan aktivoi ruskeaa rasvaa, mutta sen on osoitettu ruskettavan valkoista rasvaa ("browning") jyrsijöillä ja siten lisäävän energiankulutuksen kannalta aktiivisen beigen rasvan määrää. Ihmisillä löydökset ovat olleet ristiriitaisia, ja vankka näyttö irisiinin tehokkuudesta puuttuu. Myös useiden muiden tekijöiden, muun muassa hormonien, uskotaan vaikuttavan ruskean rasvan aktiivisuuteen joko suoraan, adrenergisen stimulaation tai rasvahappojen kautta (30). Näitä tutkitaan, ja selventäviä tuloksia voitaneen odottaa muutaman vuoden kuluttua.

Kuva 2. Ruskean tai beigen rasvan toimintaa aktivoivia tekijöitä (30). Irisiini vaikuttaa brite-solujen uudismuodostukseen, BMP7/8β ruskeiden solujen uudismuodostukseen. Muiden tekijöiden vaikutus kohdentuu toiminnan (lämmöntuotannon) aktivoimiseen. BMP = luun morfogeneettinen proteiini, FGF = fibroblastikasvutekijä

Lopuksi

Kun kuusi vuotta sitten ilmeni, että ihmiselläkin on aktiivista ruskeaa rasvaa, siitä tuli tärkeä kohde etsittäessä keinoja estää lihavuutta ja hoitaa metabolisia sairauksia. Nyt tiedetään, että ruskeaa rasvaa on kahdenlaista, vastasyntyneellä todettavaa sekä indusoitavaa beigeä rasvaa, joka lisääntyy aikuistuttaessa ja jonka määrä vaihtelee eri ihmisillä. Krooninen kylmäaltistus on nykyisin tehokkain ruskean rasvan aktivointikeino, mutta monia muitakin aktivoijia on löydetty, ja niiden tutkiminen on käynnissä. Sitä, voiko ruskean rasvan pitkäaikainen aktiivisuus estää aineenvaihdunta- tai sydän- ja verisuonisairauksia, ei vielä tiedetä.